肾着汤对强直性脊柱炎活动期的疗效及部分机制

尹晓霞 彭剑虹 尹文耀

摘要  目的：探讨肾着汤对强直性脊柱炎（AS）活动期疗效。方法：选取2017年5月至2019年4月广州中医药大学附属东莞中医院收治的AS活动期患者102例作为研究对象，按照就诊的先后顺序随机分为对照组和观察组，每组51例。对照组常规西医治疗，观察组加用肾着汤治疗，连续治疗4周。观察2组治疗前、完成4周末在AS相关疼痛积分、体征积分、炎性反应递质、血小板参数、T淋巴细胞亚群变化并比较。结果：观察组患者治疗后Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BAsFI）、血小板因子（PGF）、脊柱疼痛、脊柱炎症积分、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、IL-17、IL-23、血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT）、CD8+降低效果较对照组更优，在提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、枕墙距、跟臀距较治疗前显著下降，胸廓扩展度、Schober试验、脊柱活动度方面较对照组更优（ P <0.05）。结论：肾着汤能抑制AS活动期炎性反应，调节血小板参数，提高免疫功能，从而改善症状和脊柱活动度。

关键词  肾着汤;强直性脊柱炎;活动期;炎性反应递质;血小板参数;T淋巴细胞亚群;疼痛积分;脊柱活动度

Curative Effects of Shenzhuo Decoction on Active Period of Ankylosing Spondylitis and Some Study on Mechanisms

YIN Xiaoxia，PENG Jianhong，YIN Wenyao

（The Eighth Department of Internal Medicine，Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Dongwan 523000，China）

Abstract Objective： To explore the therapeutic effects of Shenzhe Decoction on ankylosing spondylitis（as）in active stage. Methods： A total of 102 patients in Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine with were randomly divided into a control group and a study group，with 51 cases in each group.The control group was treated with Western medicine and the study group was treated with Shenzhuo Decoction for 4 weeks.The changes of pain score，physical sign score，inflammatory factor，platelet parameter and T lymphocyte subsets were observed and compared between the 2 groups before treatment and 4 weeks after treatment. Results： After treatment，BASDAI，BASFI，PGF，spinal pain，spondylitis score，CRP，ESR，IL-17，IL-23，PLT，PCT，CD8+ decreased more effectively in the study group than in the control group，and the improvement of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，occipital wall distance，heel hip distance in the study group were significantly lower than those in the control group before treatment.Chest expansion，Schober test，spinal mobility were better than those in the control group（ P <0.05）. Conclusion： Shenzhuo Decoction can inhibit inflammatory response，regulate platelet parameters，improve immune function，and improve symptoms and spinal activity.

Keywords  Shenzhu Decoction; Ankylosing spondylitis; Active phase; Inflammatory factors; Platelet parameters; T lymphocyte subsets; Pain score; Spinal mobility

中圖分类号：R289.5;R593 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.020

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种以中轴关节、肌腱韧带骨附着点的慢性炎性反应为主自身免疫性疾病，累及骶髂关节、脊柱和外周关节，以炎性腰痛、活动受限、晨僵、不对称性大关节炎为临床特征，严重者会出现脊柱畸形和关节强直。流行病学调查显示，AS在我国发病率为0.3%，在年龄分布上以15～35岁居多，男性多见，男女比例为3∶ 1，该疾病缠绵难愈，致残率高，严重影响患者日常生活[1]。目前AS病因不明确，治疗上以非甾体抗炎药、柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤等免疫抑制剂是公认药物，虽然有一定效果，但不良反应大，长期服用会出现耐药。而生物制剂价格高昂，停药后易复发，长期疗效有待验证，故寻求一种安全有效方法迫在眉睫[2]。我国医学有中西医结合双重特色，中医认为该疾病为“骨痹”“肾痹”范畴，以肾精亏虚为本，侵袭风寒湿邪为标。腰为肾之府，肾虚则腰背部疼痛，足太阳膀胱经和肾经相表里，则表现为“腰骶似折，脊背疼痛如裂”。而感受寒湿热之邪，邪气乘虚而入，正虚不胜邪，寒湿之邪郁久化湿热而发病。此外，脾胃虚弱会导致津液运行和代谢失常，久滞稽留机体或兼肾阴虚则致使湿热产生。故在治疗上以清热利湿散寒，补肾通络。肾着汤出自《金匮要略》，擅长暖土胜湿、温经通络，主治寒湿下侵之肾着病。而AS正符合此证，故本研究采用肾着汤治疗AS活动期取得很好效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2019年4月在广州中医药大学附属东莞中医院就诊明确为AS活动期102例患者为研究对象，按就诊入组先后顺序平均分成2组，每组51例。2组患者年龄、病程、病情严重程度、性别、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、脊柱疼痛积分、僵硬积分比较，差异无统计学意义（ P >0.05）。具有可比性。见表1。经医院伦理委员会批准，批件号：2017年第11号。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参考《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[3]。1）下腰部疼痛持续3个月，疼痛随活动改善，休息不减轻;2）胸廓扩展范围较同年龄和性别低;3）腰椎前后、侧屈方向活动受限;4）双侧骶髂关节炎Ⅱ-Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ-Ⅳ级。满足第4条和前3条中任何1条。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，辨证为肾痹，证型为寒湿痹阻证。主症腰背部疼痛重着，冷痛，屈伸受限，疼痛固定，发病急骤，病变累及一个或多个关节;次症为口渴、烦躁不安，小便涩，舌质紫暗黯红，苔黄或黄腻，脉弦滑数。

1.3 纳入标准

1）年龄18～40岁，性别不限;2）符合以上中医、西医诊断标准，有完整病史资料;3）近3个月内未使用控制病情风湿免疫抑制剂或非甾体抗炎药，签署知情同意书;4）骶髂关节炎为Ⅱ-Ⅲ级。

1.4 排除标准

1）骶髂关节炎Ⅳ级，骶髂关节融合或强直者;2）合并其他免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等;3）合并心脑血管、肝肾和造血系统等原发性疾病，内分泌疾病等者;4）有消化道溃疡史或胃肠镜检查提示有严重胃肠黏膜损害者;5）精神异常不能沟通，妊娠或哺乳期妇女。

1.5 脱落与剔除标准

1）纳入后不符合纳入标准，为剔除病例;2）受试者依从性差，未按规定服药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效;3）发生严重不良事件或并发症，自动退出者。

1.6 治疗方法

对照组予以柳氮磺吡啶（上海中西三维药业有限公司，国药准字H31020450），1.0 g/次，1次/d，口服，塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120063），0.2 g口服，连续治疗4周。观察组在以上基础上加用肾着汤加减治疗，药物组成有干姜、茯苓各20 g，甘草、白術各10 g，独活12 g，肉桂6 g。另外随证加减，偏阴虚加骨碎补、生地黄各10 g;偏阳虚加炮附子10 g;湿毒内蕴加白花蛇舌草、虎杖各10 g;血瘀明显加桃仁、红花、地龙各10 g;风盛明显加黄芪、防风各20 g;寒盛明显加附子5 g，肉桂改为15 g;疼痛剧烈加没药、乳香各10 g;肿痛明显加白芥子、乌梢蛇各10 g。以上药物水煎煮，取汁400 mL，分早晚各1次口服，每日1剂，连续服用4周。

1.7 观察指标

1）观察2组治疗前、治疗4周末Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BAsFI）、血小板因子（PGF）、脊柱疼痛、脊柱炎症积分[5]。PGF、脊柱疼痛则让患者将标有0～10刻度尺子让患者自身疼痛在尺子上标记出后统计。BASDAI满分6分，总共6道题目，分数越高则预后差;BAsFI评分总分10分，每项1分，包括起身、站立、徒手爬楼梯、做家务劳动等10项。脊柱炎性评分则以晨僵程度和持续时间VAS评分为准。2）观察2组治疗前、治疗4周末CRP、ESR、IL-17、IL-23、人白细胞抗原B27（HLA-B27）变化并比较。空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，红细胞沉降率（ESR）采用魏氏法检测，余采用酶联免疫吸附法检测，试剂均由武汉德士物有限公司提供[6]。3）观察2组治疗前、治疗4周末T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+变化并比较，空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用荧光 异硫氰酸荧光素检测CD3+、CD4+，用藻红蛋白检测CD8+，试剂均有武汉明德有限公司提供。4）观察2组治疗前、治疗4周末血小板参数变化并比较，空腹抽取静脉血，3 000 r/min离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT）、血小板平均体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW），血小板参数采用2000全自动血细胞分析仪进行。5）观察2组治疗前、治疗4周末胸廓扩展度、枕墙距、Schober试验、脊柱活动度、跟臀距变化并比较。均参考文献[7-8]标准进行检测。

1.8 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件软件进行数据统计，计量资料用均数±标准差（  ±s ）表示，用 t 检验。以 P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者AS疼痛相关指标比较 2组患者治疗前疼痛相关指标比较，差异无统计学意义（ P >0.05），2组治疗4周末BASDAI、BAsFI、PGF、脊柱疼痛、脊柱炎症积分较治疗前显著下降（ P <0.05），且观察组优于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表2。

2.2 2组患者炎性反应递质比较 2组患者治疗前炎性反应递质各指标比较，差异无统计学意义（ P >0.05），2组治疗4周末CRP、ESR、IL-17、IL-23较治疗前均显著降低（ P <0.05），且观察组优于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），而HLA-B27则差异无统计学意义（ P >0.05）。见表3。

2.3 2组患者T淋巴细胞亚群比较 对照组治疗前、完成4周末各指标比较，差异无统计学意义（ P >0.05），观察组治疗4周末CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均显著升高，CD8+较治疗前显著降低（ P <0.05），观察组优于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表4。

2.4 2组患者血小板参数比较 2组患者治疗前各血小板参数比较，差异无统计学意义（ P >0.05），2组治疗4周末PLT、PCT较治疗前均顯著降低（ P <0.05），且观察组优于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），而MPV、PDW则治疗前、治疗4周末比较，差异无统计学意义（ P >0.05）。见表5。

2.5 2组患者AS相关体征比较 2组患者治疗前各指标比较，差异无统计学意义（ P >0.05），2组治疗4周末枕墙距、跟臀距较治疗前显著下降，胸廓扩展度、Schober试验、脊柱活动度较治疗前显著升高，差异有统计学意义（ P <0.05），且观察组显著优于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表6。

3 讨论

中医认为，腰为肾之府，轻摇不能，肾将惫矣。脏腑虚弱，正气不足，卫阳不固，寒湿之邪趁虚而入，寒邪阻遏阳气，湿邪重浊黏腻，气血运行不畅，经络不通则痛。寒为阴邪伤阳气，寒主疼痛，收引拘急，湿性重着，则肢体质量着。寒湿均为阴邪，容易损伤阳气，久病易伤及脏腑，脾肾阳虚，则四肢不温。肾主骨生髓，肾阳不足，不能濡养腰府则腰痛显著。故在治疗上以散寒除湿止痛、兼补益肝肾，以达到扶正祛邪、标本兼顾目的[9]。肾着汤又名甘姜苓术汤，出自《金匮要略》，记载称该汤剂“肾着之病，其人身体质量，腰中冷，如坐水中，饮食如故，病属下焦，身劳汗出，衣里冷湿，久久得之，腰以下冷痛，腹痛如带五千钱”。

肾着汤药物组成中，干姜味辛温，大热无毒，归脾胃肺心经，主治温中散寒、回阳通脉、温肺化饮。在本方中能通心助阳、去脏腑沉寒痼冷、发诸经之寒气功效。茯苓性温，味甘平，具有利水渗湿、健脾宁心安神功效。该药物为治痰主药，而痰之本，水也，茯苓可行水，痰之动，湿也，茯苓可行湿。两者为君药[10]。甘草味甘平，具有补脾益气、润肺止咳、缓急止痛、清热解毒功效，因其药性和，表药得之助其外，下药得缓其速，坚筋骨，健脾胃，随气药入气。独活性苦，主治祛风湿止痛，兼能解表，用于治疗风湿痹痛、少阴头痛，风寒湿邪者。该药物专治下焦风湿、两足痛痹，湿痒拘挛。肉桂味辛温，具有补命门火、散寒温脾止痛，温经通脉。用于治疗命门火衰、寒疝腹痛，气血虚证[10]。以上共为臣药，以白术为佐药，具有补气健脾、燥湿利水、止汗安胎。用于脾胃气虚、痰饮证等，主风寒湿痹，死肌，止汗，消食，能除湿益燥、和中益气。本汤剂干姜配甘草能辛甘扶阳、温中散寒，茯苓配白术甘淡渗水，健脾利湿兼以健脾[11]。肉桂散寒温脾止痛，补命门之火;独活祛风湿止痛、性善下行，专治下焦风湿;主要共奏散寒除湿止痛、补益肝肾之功[12]。

现代药理学认为，甘草具有抗炎、解痉、镇痛。抗变态反应、免疫调节、镇咳、祛痰、抗氧化、降脂、抗血小板聚集作用;干姜中姜烯、挥发油能镇痛、抗炎、保护胃黏膜、兴奋神经中枢和抗真菌作用[13];茯苓中茯苓多糖、茯苓酸能增强免疫、利尿、抗菌、镇静和降血糖作用[14];白术能增强免疫功能、利尿、抗氧化、降血脂、抗凝血、抗肿瘤作用;独活可镇静、抗炎、解痉、免疫调节、镇静作用;肉桂中桂皮醛能抑制中枢、镇静、镇痛、解热、抗菌作用[15]。

IL-17能增强关节破坏，诱导成骨细胞表达刺激因子受体配体和核刺激，增加骨吸收和骨丢失，导致骨质破坏。另外一方面能激活T淋巴细胞和其他细胞免疫因子表达[16]。IL-23是一种炎性细胞因子和调节因子，能直接作用破骨细胞，刺激破骨细胞活化和分化。IL-23参与活动期AS炎性反应及骨质破坏过程[17]。CRP、ESR是AS活动期公认敏感指标，其水平升高则说明炎性反应处于活动期，病情加重，炎性反应强烈，骨和软骨破坏明显，纤维化趋向加速。HLA-27是诊断AS标准，其和AS诊断息息相关，但其对病情变化相关性不强，故本研究结果可见HLA-27均无显著变化，余指标均显著下降，这说明该汤剂能抑制炎性反应。

PLT反映外周血小板生成和衰亡动态，PCT反映单位容积内全血中血小板体积所占比率，也是血小板灵活指标。MPV反映平均血小板大小[18]。血小板升高会造成大量趋化因子和血小板活化因子，招募单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等和血小板相互聚集、黏附，促使机体产生维持炎性反应[19]，引起中轴关节肌腱、韧带和骨附着点纤维化和软骨骨化，最终引起关节强直，功能障碍。而T淋巴细胞、补体系统、免疫球蛋白等共同参与并导致AS患者血小板升高[20]。本研究结果显示，T淋巴细胞亚群同时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高，这说明该汤剂能提高免疫功能。血小板生成不仅受血小板生成素影响，同时也受IL-17、CRP等调控，活动期AS炎性指标升高，故血小板处于异常高水平状态[21]。本研究结果显示，PCT、PLT在AS活动期均处于异常升高水平，而肾着汤能促进血小板下降，改善血液通透性，在某种程度上和抑制炎性反应有关。本研究结果显示，经治疗后BASDAI、BAsFI、PGF、脊柱疼痛、脊柱炎症积分均显著下降，枕墙距、跟臀距显著下降，胸廓扩展度、Schober试验、脊柱活动度显著升高。这和肾着汤能抑制炎性反应，促进血液循环，提高机体免疫功能息息相关，从而提高AS患者生命质量，改善疼痛症状。

参考文献

[1] 董宏生，董占斌，王北，等.解毒除湿通督汤治疗强直性脊柱炎急性期湿热痹阻证的临床疗效研究[J].河北中医药学报，2018，33（4）：34-37.

[2]王顺梅.中西医结合治疗强直性脊柱炎对患者预后及生活质量的影响[J].临床合理用药杂志，2018，11（17）：54-55.

[3]中华医学会风湿病学分会.强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（8）：557-559.

[4]国家食品药品管理总局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：151-153.

[5]黄振宇，杨海韵.温阳督脉法治疗肾虚督寒型强直性脊柱炎27例[J].环球中医药，2018，11（10）：1598-1601.

[6]李晓玲，赵恒立，宋志超，等.中医综合治疗肾虚督寒型强直性脊柱炎的临床疗效[J].大医生，2018，3（9）：5-7，62.

[7]柯巧玲.中药熏蒸联合西药疗法治疗肾虚督寒型强直性脊柱炎的临床研究[D].武汉：湖北中医药大学，2018.

[8]王培歌.散寒温督汤治疗强直性脊柱炎肾虚督寒证的临床研究[D].郑州：河南中医药大学，2018.

[9]张雷，郑移兵.肾着汤结合手法、小针刀、腰椎牵引治疗腰椎间盘突出症的疗效分析[J].中草药，2019，50（9）：2151-2153.

[10] 赵发亮.金匮肾气丸合肾着汤加雷公藤多甙片治疗强直性脊柱炎临床观察[J].实用中医药杂志，2019，35（4）：409-410.

[11]陈了.用六味地黄丸、肾着汤合乌头汤治疗腰椎间盘突出症的效果探析[J].当代医药论丛，2019，17（3）：203-204.

[12]杨洋，罗高国，潘建涛.温针灸结合肾着汤治疗寒湿腰痛30例临床观察[J].中国民间疗法，2018，26（14）：54-55.

[13]闵文，成舟，谭峰，等.加味肾着汤治疗寒湿型腰椎间盘突出症的临床观察[J].中华中医药杂志，2018，33（11）：5239-5242.

[14]孟闯闯.温肾蠲痹汤治疗肾虚督寒型强直性脊柱炎有效性和安全性的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2018.

[15]刘万里，朱宏安.加减肾着汤合独活寄生汤联合牵引康复床治疗腰椎间盘突出的临床效果观察[J].中国医疗器械信息，2017，23（24）：103-104.

[16]朱远旺，毛希宏.金天格胶囊对骨质疏松骨折患者炎性反应递质表达的影响[J].世界中医药，2019，14（2）：446-449.

[17]孙璠璠，李萍，朱志杰，等.风湿祛痛胶囊对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用及机制[J].世界中医药，2015，10（12）：1918-1921，1925.

[18]方妍妍，刘健，忻凌，等.健脾單元疗法改善强直性脊柱炎患者血小板参数及免疫炎症指标的数据挖掘研究[J].中国免疫学杂志，2019，35（10）：1245-1250.

[19]方妍妍，刘健，万磊，等.基于关联规则对不同年龄段强直性脊柱炎患者血小板参数及免疫炎症代谢指标的数据挖掘[J].中国临床保健杂志，2019，22（2）：186-189.

[20]陈栋，孙伟.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白对强直性脊柱炎患者疗效及炎症因子、脊柱活动度的影响[J].颈腰痛杂志，2019，40（2）：145-148.

[21]张志晖，吴群，蔡毅.不同温度内热针对强直性脊柱炎患者脊柱活动功能与炎症因子的影响[J].湖北中医药大学学报，2019，21（1）：34-37.

（2019-07-09收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金项目（81273736）作者简介：尹晓霞（1992.11—），女，硕士，医师，研究方向：中医内科学（风湿免疫学），E-mail：hdcchkn@163.com