新型冠状病毒肺炎疫情应对的循证药学实践

易湛苗　郭浩　戚师博　周甜甜　赵荣生

中圖分类号 R978.7 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）05-0527-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.04

摘 要 目的：为在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情应对中开展循证药学信息支持的药学工作实践提供参考。方法：检索PubMed、中国知网以及万方数据库，检索时间截至2020年2月12日，同时检索药品说明书、UpToDate数据库。收集COVID-19的药物治疗进展、禁止与洛匹那韦/利托那韦合用的药物信息和药物不良反应信息，并进行总结和评价。结果和结论：共有14篇文献介绍了针对COVID-19的化学药物治疗，主要包括抗病毒药（如干扰素α/干扰素α-2β、洛匹那韦/利托那韦等）、免疫调节药（如糖皮质激素、丙种球蛋白）、抗疟药（如磷酸氯喹）等7类20种化学药。现有的药物治疗证据主要来自体外细胞试验或正在进行的临床随机对照试验，证据级别和推荐强度较低（按牛津证据级别评价为5级、推荐意见强度为D级）。对于国家卫生健康委员会诊疗方案中推荐可以试用的药物洛匹那韦/利托那韦，该药为细胞色素P450（CYP）3A抑制剂，可增加部分抗心律失常药物、抗肿瘤靶向药物、抗菌药物等的血药浓度，应禁止与阿夫唑嗪、伊伐布雷定、胺碘酮等药物合用;该药十分常见的不良反应主要累及消化系统（腹泻、味觉障碍、呕吐等）、呼吸系统（上呼吸道感染）、内分泌和代谢系统（高胆固醇血症等）、皮肤及附属物（皮疹），临床需加强监测。

关键词 循证药学;新型冠状病毒;药学信息;药物治疗;药物相互作用;药物不良反应

Evidence-based Pharmaceutical Practice Responding for Novel Coronavirus Pneumonia Epidemic

YI Zhanmiao1，2，GUO Hao1，3，QI Shibo1，4，ZHOU Tiantian1，5，ZHAO Rongsheng1（1.Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China;2.Institute for Drug Evaluation， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China;3.Dept. of Pharmacy， Inner Mongolia Autonomous Region Peoples Hospital， Hohhot 010017， China;4.Dept. of Pharmacy， Liaoning Health Industry Group Bengang General Hospital， Liaoning Benxi 117000， China;5.Dept. of Pharmaceutical Affairs， Zhengzhou Second Peoples Hospital， Zhengzhou 450000， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To provide reference for related pharmacy work for developing evidence-based pharmacy information support to respond for novel coronavirus pneumonia （COVID-19） epidemic. METHODS： The PubMed， CNKI and Wanfang database were consulted to obtain treatment progress of COVID-19， prohibited for use with lopinavir/ritonavir and adverse drug reactionas until February 12， 2020; so were package insert and UpToDate at the same time. Those information were summarized and evaluated. RESULTS & CONCLUSIONS： Totally 14 literatures introduced chemical drugs for COVID-19， involving 7 categories， 20 kinds of chemical drugs as antiviral drugs （interferon α/interferon α-2β， lopinavir/litonavir，  etc.）， immunomodulatory agents （such as glucocorticoid， gamma globulin），antimalarial drugs （such as chloroquine phosphate）. The existing evidence of drug treatment mainly comes from in vitro cell test or currently progressing RCT， with low-level evidence and recommendation intensity （Oxford evidence level is level 5， recommendation intensity is level D）. For lopinavir/ritonavir that recommended in the diagnosis and treatment recommendations for COVID-19 published by the National Health Commission， it is a CYP3A inhibitor， which resulted in increased plasma concentrations of some medications such as antiarrhythmic drugs， antitumor targeted drugs and antibacterial drugs， and should not be used in combination with drugs such as afzosin， ivabradine， amiodarone， etc. Its common adverse reactions mainly involved igestive system （diarrhea， taste disorders， vomiting， etc.）， respiratory system （upper respiratory tract infection）， endocrine and metabolic system （hypercholesterolemia， etc.）， skin and its appendents （skin rash）， which should be monitored clinically.

KEYWORDS   Evidence-based pharmacy;Novel coronavirus;Pharmaceutical information;Medical treatment; Drug interactions;Adverse drug reaction

循证医学是近年来在医疗卫生领域应用非常广泛的一门学科，已应用于包括临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的几乎所有医疗卫生领域。循证药学是循证医学在药学领域的具体应用，包含了药物评价及指导药物使用。其中，药物评价包括药物的有效性、安全性和经济性评价。

2019年12月以来，新型冠状病毒（原称为2019- nCoV-2，后统一命名为SARS-CoV-2）感染引发的疫情在中国武汉暴发，中国药学会组织编写并于2020年2月6日发布了《新型冠状病毒感染：医院药学工作指导与防控策略专家共识（第一版）》，此后，中国药学会组织专家对第一版共识进行了修订，并于2月12日发布了《新型冠状病毒感染：医院药学工作指导与防控策略专家共识（第二版）》[1]，为国内同行提供了参考。广东省药学会于2018年11月发布了《医院信息药师能力素质模型和岗位职责（试行）》[2]，指出医院信息药师可以解决医师、护士、技师、药师、患者的用药咨询，进行文献检索工作。而无论医院是否有专门设置的信息药师，药师均应在循证基础上积极发挥药学信息服务和支持作用。

本文采用循证药学的方法和思路，对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）治疗中的药物进行文献检索和评价，探讨循证药学在COVID-19药学信息支持中的具体应用，为COVID-19的治疗提供参考。

1 药物治疗进展检索及评价

计算机检索PubMed、中国知网和万方数据库，检索限定在题目或摘要中进行。在PubMed数据库中使用检索词“2019-nCoV-2”“2019-novel coronavirus”和“Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”进行全文检索，中文数据库以“新型冠状病毒”和“2019-nCoV-2”进行全文检索。检索日期为建库起至2020年2月12日。文献纳入标准：新型冠状病毒的中英文文献，阐述了药物治疗相关的内容，研究类型不限。根据预先设计的数据收集表格，由两名独立研究者进行数据提取。由两名独立研究者进行文献质量评价：由于目前COVID-19的治疗均为超说明书用药，根据本团队前期研究结果，按照2009年牛津证据分级与推荐意见强度（治疗部分）进行纳入文献的证据级别和推荐强度评价。牛津循证医学中心将证据水平分为10级（1a～1c、2a～2c、3a～3b、4～5），对应的推荐强度分为4级（1a～1c→A、2a～3b→B、4→C、5→D）。证据水平和推荐强度分别从1～5、A～D逐级降低[3]。同时查看检索的药物是否为《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》和专家共识的推荐药物。

检索结果表明，现有的药物治疗证据主要来自体外细胞试验，证据级别为5级，推荐强度为D级，部分药物为《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》和专家共识的推荐药物。洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、瑞德西韦均有正在进行的随机对照臨床试验，详见表1。

2 药物治疗中的相互作用

由于目前COVID-19尚无确认有效的针对性治疗药物，故笔者对于国家卫生健康委员会诊疗方案中推荐可以试用的药物，通过查阅药品说明书、UpToDate数据库，将药物相互作用进行级别划分后，对于禁止合用的药物，提醒临床医师、药师以及护理人员的关注。COVID-19试用药物洛匹那韦/利托那韦为强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂，亦经CYP3A代谢，故与CYP3A底物、CYP3A抑制剂或诱导剂合用时可能产生药物相互作用。禁止与洛匹那韦/利托那韦合用的药品信息及其可能机制、药学监护建议见表2。其中阿夫唑嗪、伊伐布雷定、阿瑞匹坦、阿司咪唑、阿舒瑞韦、巴尼地平、乐卡地平、溴隐亭、西沙必利、多潘立酮、达泊西汀、达芦那韦、依维莫司、伊立替康、夫西地酸、左氧氟沙星以及甲硝唑等药品的药学监护建议参考药品说明书，其他药品的药学监护内容来自UpToDate数据库。

3 药物治疗中的药物不良反应

针对国家卫生健康委员会诊疗方案中推荐可以试用的药物，药师通过查阅药品说明书、UpToDate数据库、PubMed，将药物不良反应按照发生率进行划分，对于发生率较高的药品不良反应，提出药学监护计划。以COVID-19的试用药物洛匹那韦/利托那韦为例，列出十分常见的药物不良反应的信息，详见表3。

4 讨论

对于新发疾病的药物治疗，往往为超说明书用药，超说明书用药可能会带来更高的药物安全性风险，特别是对于儿童、老年人等特殊人群。在没有科学有效的法规约束的条件下，超说明书用药需要循证药学的指导[3]。

在药物治疗进展检索及评价方面，新发疾病的药物治疗支持证据多为其他疾病的间接证据或体外试验，导致证据级别和推荐强度的等级均较低。随着临床试验结果的不断更新，药师需要注意更新文献检索及证据评价结果。同时，药师还可以通过对既往发表的间接证据进行循证评价[19，27]，且进行循证证据应用的后效评价。

在药物相互作用和药物不良反应方面，对于指南或共识推荐的其他药品，可以用类似的思路进行证据的总结，同时需考虑结合患者的个体情况。对于新型冠状病毒感染的治疗，用药疗程可能较短，临床所关注的药物相互作用和不良反应可能与长期用药存在差异，需在后续的治疗过程中结合临床实践进行动态调整。同时，除了需关注发生率较高的药物不良反应，还要考虑药物不良反应的严重程度。

对于COVID-19的治疗，现有的药物治疗证据主要来自体外细胞试验或正在进行的临床随机对照试验，证据级别和推荐强度较低。对于国家卫生健康委员会诊疗方案中推荐可以试用的洛匹那韦/利托那韦，该药为CYP3A抑制剂，可影响合用药物的血药浓度;其十分常见的不良反应主要为消化系统不良反应、上呼吸道感染、血脂异常和皮疹，临床应用中需加强监测。

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（收稿日期：2020-02-21 修回日期：2020-02-25）

（编辑：刘明伟）