HIV/AIDS患者高效抗反转录病毒治疗后免疫重建炎性综合征的发生率及其影响因素▲

易春杏 陈萧羽 孟思润 蒋俊俊 陈荣凤 叶 力 吴锋耀 梁 浩

(1 广西医科大学广西生物医药协同创新中心/广西艾滋病防治研究重点实验室，南宁市 530021，电子邮箱：1689762582@qq.com；2 广西南宁市第四人民医院科教科，南宁市 530023)

目前，AIDS尚无治愈手段，但通过高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)可减缓疾病进展，延长患者的生存时间[1-2]。HAART不仅可以提高CD4+T淋巴细胞的数量，还可以降低病毒复制水平，促进机体的免疫功能重建，降低异常的免疫激活，从而降低HIV/AIDS患者的病死率[3-4]。然而，有部分HIV/AIDS患者在接受HAART后，在CD4+T细胞数目上升以及病毒载量明显下降的情况下，由于严重的免疫紊乱导致出现不典型的感染，或在已得到控制的感染中反常加重，还可能并发肿瘤或其他的炎性反应，此现象即为免疫重建炎性综合征(immune restoration inflammatory syndrome，IRIS)[5]。IRIS多发生在接受HAART治疗后的3～6个月内，可由感染性抗原、肿瘤抗原、宿主抗原等因素触发，从而引起多样性的临床表现。IRIS的发生会影响HIV/AIDS患者的免疫重建甚至威胁患者的生命，因此，近年来HIV/AIDS患者发生IRIS的情况已经引起研究人员的高度重视。本研究旨在分析HIV/AIDS患者HAART治疗后IRIS的发生率及其影响因素，为后续临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2011年10月至2018年9月在南宁市第四人民医院住院的11 045例HIV/AIDS患者的临床资料，其中男性8 566例，女性2 479例，年龄14～78(49.51±13.88)岁。纳入标准：(1)诊断均符合《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准》[6]，均已接受HAART治疗；(2)自愿签署知情同意书。排除标准：(1)入组前正在参与或1个月内参与特殊临床药物试验者；(2)妊娠、哺乳期妇女；(3)存在智力或语言交流障碍，不能理解或配合的患者；(4)排除其他原因导致的临床恶化患者，如依从性差、耐药等。

1.2 研究方法 收集病人的基本资料，包括性别、年龄、婚姻状况、基线CD4+T细胞计数、CD4/CD8比值，HAART治疗后IRIS的发生情况，以及从HIV/AIDS发病起至此次住院期间是否合并马尔尼菲蓝状菌感染、是否合并带状疱疹、是否合并结核病，以及是否合并梅毒、贫血、高血压、糖尿病等。根据IRIS的诊断标准[7]将患者分为IRIS组和非IRIS组。

1.3 相关诊断标准 (1)马尔尼菲蓝状菌感染：具有发热不规律、肺部感染及皮疹等临床表现，痰液、血液样本培养发现马尔尼菲蓝状菌或组织病理学发现马尔尼菲蓝状菌[8]。(2)带状疱疹感染：参照《皮肤性病学》[9]中带状疱疹的诊断标准。(3)结核感染诊断标准：参照《结核病》[10]中相关标准，并结合病史和临床表现、痰涂片以及胸部X线等进行综合诊断。(4)贫血：男性血红蛋白<129 g/L，女性血红蛋白<119 g/L[11]。(5)高血压：参照《中国高血压防治指南：2010年修订版》[12]中的诊断标准，即在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。(6)糖尿病：参照2015年美国糖尿病协会制定的标准[13]，既往医疗保健专业人员诊断为糖尿病、空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖 ≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%，满足其中一项即可诊断。(7)梅毒：采用酶联免疫吸附实验对血中梅毒抗体进行初筛，采用快速血浆反应素试剂或甲苯胺红不加热血清试验复检初筛阳性血样，初筛与复检均为阳性则判定为感染梅毒。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归模型分析IRIS发生的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HIV/AIDS患者HAART治疗后IRIS的发生情况及其影响因素的单因素分析 11 045例艾滋病患者中，有326例发生IRIS，发生率为2.95%。IRIS组与非IRIS组的性别、年龄、婚姻状况、CD4+T细胞计数以及合并糖尿病、合并马尔尼菲蓝状菌感染、合并结核感染、合并梅毒的比例比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

2.2 HIV/AIDS患者发生IRIS的影响因素多因素分析 以HAART后发生IRIS为因变量，单因素分析中具有统计学意义的指标为自变量，采用Logistic回归模型进行多因素分析，其中将年龄、婚姻状况以及基线CD4+T细胞计数等多分类变量以哑变量形式纳入模型，性别、合并糖尿病、合并马尔尼菲蓝状菌感染、合并结核感染以及合并梅毒等以二分类形式纳入模型(赋值情况见表2)。多因素Logistic分析结果显示，已婚、合并结核感染以及合并梅毒是 HIV/AIDS患者HAART治疗后发生IRIS的危险因素，而年龄≥51岁是其保护因素(均P<0.05)。见表3。

表1 单因素分析结果[n(%)]

表2 变量赋值情况

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

IRIS主要发生在HIV/AIDS患者接受HARRT治疗后HIV病毒载量下降的过程中，主要表现为高热、原有感染的恶化以及潜在感染的发病等[14-16]。有研究显示，425例HIV/AIDS患者在接受HARRT后有10.3%的患者发生IRIS，最常见的感染性病因是结核病(41%)[17]。本研究中，DHIV/AIDS患者接受HARRT治疗后IRIS的发生率为2.95%，常见的合并疾病为糖尿病、结核感染、梅毒、马尔尼菲蓝状菌感染等，与其他研究结果[15-16]类似。

本研究中，IRIS组合并结核病感染或梅毒的比例高于非IRIS组，Logistic回归分析显示合并结核感染、梅毒是 HIV/AIDS患者接受HAART后发生IRIS的危险因素(均P<0.05)，提示HIV合并结核/梅毒更易发生IRIS。有研究结果显示，IRIS的发生与CD4+T细胞计数增长过快，以及患者接受机会性感染治疗与HARRT的间隔时间过短等相关[14-16]。研究发现，在进行机会性感染相关治疗过程中接受HARRT是发生IRIS的危险因素之一，提出延迟HARRT的治疗时间至机会性感染相关治疗后可减少IRIS的发生[18-20]。但推迟HARRT会导致患者的免疫功能状况进一步加重，从而使得AIDS相关的病死率升高。因此，如何均衡两方面的矛盾十分重要。一方面，发生IRIS会导致病情的恶化以及治疗的复杂化，降低患者的信心以及依从性；另一方面，延迟接受HARRT可能会增加其他机会性疾病的感染，使得AIDS相关的病死率升高，CD4+T细胞计数的进一步下降也将增加免疫重建的难度。因此，在未达到严重免疫缺陷前应进行HARRT[21]，在无法达到该前提的情况下，应尽可能控制感染后再接受HARRT。

在HIV/AIDS人群中，年龄对IRIS的影响还未有定论。本研究结果显示,在≥51岁的患者中，IRIS发生率仅为1.9%(96/5 064)，而14岁～、31岁～、41岁～年龄组的IRIS发生率分别为4.1%(35/845)、4.2%(107/2 557)、3.4%(88/2 579)；Logistic回归分析显示，年龄≥51岁是 HIV/AIDS患者接受HAART后发生IRIS的保护因素(P<0.05)，提示年龄≥51岁的患者不易发生IRIS。既往研究表明，免疫重建后，天然免疫细胞的过度激活以及抗原的积累均会引起过度炎症反应以及机体组织的损伤，而过度炎症反应是IRIS的主要特征[22]。因此，可能是因为青年人的免疫活动较老年人活跃，能产生较强的免疫活动[23]，从而导致青年人的IRIS发生率高于老年人。同时，本研究还发现已婚人群更易发生IRIS，这可能和该人群CD4+T细胞恢复较快有关[24]。

综上所述， 已婚、合并结核感染及梅毒的HIV/AIDS患者接受HAART后更易发生IRIS，而老年患者的发生概率或更低。本研究还存在不足之处：发生IRIS的影响因素众多，如基线病毒载量、宿主基因等因素均可能导致患者发生IRIS，而本次研究尚未采集此类数据，因此无法排除这些因素带来的影响；AIDS/HIV患者发生IRIS的机制十分复杂，因此还需进一步研究。