不同药用辅料对枸杞颗粒吸湿性及成型性的影响

张淑丹 高建德 宋 萍 刘 雄

（甘肃中医药大学药学院， 甘肃 兰州730000）

枸杞子为茄科植物宁夏枸杞Lycium chinenseMill.的干燥成熟果实，主产于宁夏、甘肃、青海等西北地区［1］，其味甘，性平，长于滋肾精、补肝血，果、叶、根中都含有人体所需的多糖、氨基酸、维生素、微量元素［2］，具有极高的药用价值和营养价值。枸杞多糖作为枸杞子主要有效成分，在免疫调节、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、保肝明目、降血糖血脂、健脑护心等作用［3］，但其含有量过高时可使枸杞子在中药成方制剂过程中极易吸潮变质，从而颜色加深，黏性增强，粘筛严重，给工艺成型及其稳定性带来了很大困难。

本实验以枸杞水提物为研究对象，可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基纤维素钠、玉米糊精、预胶化淀粉为药用辅料，分析它们对枸杞颗粒吸湿性及成型性的影响，以期为相关固体制剂的开发提供参考依据。

1 材料

DFA-6020型真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；ME103E型电子天平［梅特勒-托利多仪器（上海） 有限公司］；GZX-GF101-1-BS型电热恒温鼓风干燥箱（上海跃进医疗器械有限公司）；FCR1502-UF-P型除热源超纯水机（青岛富勒姆科技有限公司）。

枸杞子购自兰州复兴厚药材有限责任公司，经甘肃中医药大学资源教研室杜弢教授鉴定为正品。微晶纤维素（上海中秦化学试剂有限公司，批号20160421）；可溶性淀粉（天津市北辰方正试剂厂，批号20171010）；预胶化淀粉（上海源叶生物科技有限公司，批号20180722）；羧甲基纤维素钠（天津市大茂化学试剂厂，批号20170301）；糊精（天津市光复精细化工研究所，批号20140416）；玉米糊精（国药集团化学试剂有限公司，批号20170401）。所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 枸杞颗粒制备 称取适量枸杞子，10 倍量水提取3 次，每次1 h，合并提取液后浓缩，真空干燥成浸膏，加辅料混合均匀，以80% 乙醇为湿润剂制软材，过筛制粒，于60℃下烘干，整粒，即得［4］。

2.2 成型性考察 称取枸杞颗粒适量（M1），过筛（1～5 号筛），称定筛后质量（M2），计算成型率，公式为成型率＝（M2／M1） ×100%。

2.3 溶化性考察 称取10 g 枸杞颗粒，加200 mL热水搅拌5 min 后立即观察，要求颗粒应全部溶化或轻微浑浊［1］。

2.4 吸湿性数据采集 根据2015 年版《中国药典》 四部通则（9103 药物引湿性试验指导原则）进行试验。将干燥具塞玻璃称量瓶开盖，置于含NaCl 饱和溶液的干燥器中24 h，称定质量（M3）［5］，将枸杞颗粒平铺于称量瓶内，称定质量（M4） 后置于干燥器中［6］，在不同时间点（2、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156、168 h） 测定其质量（Mt），平行2 份，计算吸湿率，公式为吸湿率＝［（Mt-M4） ／（M4-M3）］×100%。

2.5 单一辅料筛选

2.5.1 枸杞颗粒成型性、溶化性 取可溶性淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠、玉米糊精适量，与枸杞子浸膏以1∶1 比例混合均匀，制粒，按“2.2” “2.3” 项下方法测定成型率、溶解时间，结果见表1。由此可知，颗粒成型率均大于83%，加水后均在3 min 内全部溶解。

2.5.2 枸杞颗粒吸湿性 取“2.5.1” 项下枸杞颗粒，按“2.4” 项下方法测定吸湿率，绘制吸湿曲线，平行2 份，结果见图1。由此可知，单一辅料配伍后颗粒吸湿曲线均在0～25 h 上升较陡，吸湿速率较快，吸湿量较大；25～168 h 曲线上升逐渐平缓，吸湿速率较慢；120 h 后逐渐达到平衡状态，平均吸湿率依次为羧甲基纤维素钠＞玉米糊精＞糊精＞预胶化淀粉＞可溶性淀粉＞微晶纤维素。

图1 枸杞颗粒吸湿曲线（与单一辅料配伍）Fig.1 Hygroscopic curves for Lycii Fructus granules（compatibility with single excipient）

2.5.3 吸湿数据拟合 通常中药制剂的吸湿性是以吸湿时间曲线、吸湿等温曲线［7］、平衡吸湿量、临界相对湿度［8］为评价指标，但它们各有不足［9］，为了使吸湿数据更为直观准确，本实验将其与4 种吸湿动力学模型（表2） 结合来量化吸湿过程［10］。通过SPSS 17.0 软件对吸湿数据进行拟合，决定系数（R2） 越接近1，说明模型拟合效果越好，拟合度越高，吸湿曲线适应性越强［11］，结果见表3。由此可知，二项式、对数模型R2大于其他2 种模型，表明对吸湿数据的拟合度较高。

表2 吸湿模型Tab.2 Moisture absorption models

2.5.4 二项回归分析 由于吸湿曲线与一元二次方程的左半段相似［12］，故本实验对吸湿数据进行二项式回归曲线拟合，得到吸湿方程为F＝at2＋bt＋c（a＜0），对其进行两次一阶求导，得到吸湿速度方程v＝dF／dt＝2at＋b、吸湿加速度方程v′＝dv／dt＝2a［13］，a值越大，则相同时间 内吸湿速度 越快［14］，吸湿刚开始时t＝0，v0＝b，吸湿平衡时间t′＝-b／2a。平衡吸湿率越小，说明颗粒吸湿量越少，辅料对浸膏的阻湿性越强，具体见表4，可知微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉平衡吸湿率最小；可溶性淀粉达到吸湿平衡所用的时间最少，预胶化淀粉次之。综上所述，以平衡吸湿率为主要考察指标，结合成型性和溶化性，选择平衡吸湿率较小、成型率较高的微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉，将其两两混合后作进一步考察。

表3 单一辅料吸湿数据拟合结果Tab.3 Results of moisture absorption data fitting for single excipient

表4 单一辅料吸湿数据二项式回归分析Tab.4 Binomial regression analysis of moisture absorption data for single excipient

2.6 混合辅料筛选

2.6.1 枸杞颗粒成型性、溶化性 将可溶性淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉两两混合，枸杞子浸膏与其以1∶（0.5＋0.5） 的比例混合均匀，制粒，按“2.2” “2.3” 项下方法测定成型率、溶解时间，结果见表5。由此可知，配伍混合辅料后颗粒成型率较单一辅料变化不大，但外观有明显改善；颗粒溶化性良好，溶解时间短于单一辅料。

表5 混合辅料对枸杞颗粒成型性、溶化性的影响Tab.5 Effects of mixed excipients on the formability and solubility of Lycii Fructus granules

2.6.2 枸杞颗粒吸湿性 取适量枸杞颗粒，按“2.4” 项下方法测定吸湿率，绘制吸湿曲线，平行2 份，结果见图2。由此可知，配伍混合辅料后颗粒吸湿曲线均在0～25 h 较陡，吸湿速率较快；25～168 h 曲线上升相对平缓，吸湿速率降低，平均吸湿率依次为可溶性淀粉＋预胶化淀粉＞微晶纤维素＋预胶化淀粉＞可溶性淀粉＋微晶纤维素。

图2 枸杞颗粒吸湿曲线（与混合辅料配伍）Fig.2 Hygroscopic curves for Lycii Fructus granules（compatibility with mixed excipients）

2.6.3 吸湿数据拟合 按“2.5.3” 项下方法进行拟合，结果见表6。由此可知，对数模型拟合度更高，R2均＞0.98。

2.6.4 二项回归分析 按“2.5.4” 项下方法进行分析，结果见表7。由此可知，可溶性淀粉＋微晶纤维素吸湿平衡时间最长；可溶性淀粉＋预胶化淀粉平衡吸湿率最高，吸湿初速度最大，但吸湿加速度最小。

表6 混合辅料吸湿数据拟合结果Tab.6 Results of moisture absorption data fitting of mixed excipients

表7 混合辅料吸湿数据二项式回归分析Tab.7 Binomial regression analysis of moisture absorption data for mixed excipients

2.6.5 混合辅料处方确定 以平衡吸湿率为主要指标时，可溶性淀粉＋微晶纤维素、预胶化淀粉＋微晶纤维素配伍枸杞子浸膏的防潮性能最好，而且两者相关数据无明显差异，考虑到成本问题，选择可溶性淀粉＋微晶纤维素进行实验。最终确定，最优混合辅料处方为枸杞子浸膏、微晶纤维素、可溶性淀粉比例2∶1∶1，成型率为87.95%，平衡吸湿率为15.08%，吸湿平衡时间为138 h。

2.7 临界相对湿度测定 枸杞子浸膏、微晶纤维素、可溶性淀粉以2∶1∶1 的比例混合均匀，以80%乙醇为湿润剂制软材，过筛制粒，60℃下烘干，过筛（1～5 号筛），得到枸杞颗粒。取7 份置于盛有不同种类过饱和盐溶液的干燥器中，25℃下保存7 d 后取出，精密称定质量，计算吸湿率，绘制吸湿平衡曲线［15］，平行2 份，结果见表8、图3。由此可知，枸杞颗粒相对临界湿度为77%，故在生产过程中环境相对湿度必须控制在77% 以下以减小水分对颗粒的影响，从而保证其质量。

表8 枸杞颗粒相对临界湿度测定结果Tab.8 Results of critical relative humidity determination of Lycii Fructus granules

图3 枸杞颗粒吸湿平衡曲线Fig.3 Hygroscopic balance curve for Lycii Fructus granules

3 讨论

枸杞子是一味经典的药食同源中药材，因其安全有效受到大众喜爱，但其中含有大量枸杞多糖，表现出极易吸湿的特性，导致在研发相关成品的过程中遇到巨大阻碍。研究发现，在枸杞成方制剂中加入适当单一或混合辅料可改变其吸湿性，从而达到防潮目的，故深入研究枸杞子浸膏的吸湿性，对制剂生产过程中的质量控制具有重要意义。

在一般研究中，所用的常规指标（吸湿时间曲线、吸湿等温曲线、平衡吸湿量等） 均不能完整描述样品吸湿能力。本实验在此基础上增加了4种吸湿模型进行拟合，以更直观、科学、客观的方式比较其吸湿特性，得到能直观表征各辅料下颗粒吸湿能力的特性参数及最优处方（枸杞子浸膏-微晶纤维素-可溶性淀粉为2∶1∶1），可为枸杞子开发利用提供理论支持。