简单先天性心脏病患儿术后早期停用正性肌力药物的安全性分析△

樊 歌，崔彦芹，石 慧，李莉娟，李建斌，李晓维，陈欣欣

（广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心心脏中心，广州 510623）

先天性心脏病是胎儿期心脏及大血管发育异常所致的先天性畸形，也是致婴幼儿死亡的主要原因之一。各类型先天性心脏病发病率中占比最高的前3 位分别是室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭［1］。这3 种先天性心脏病均属于简单先天性心脏病，婴幼儿时期的手术风险低，室间隔缺损及房间隔缺损外科常采用全麻体外循环下行心内直视修补术，术后心内畸形可完全修复。先天性心脏病术后最常见的并发症是低心排血量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS），是以心排血量下降、外周脏器灌注不足为特点的一种综合征［2］，常发生于术后9～12 h［3］。为预防LCOS 的发生，临床常规在先天性心脏病体外循环术后持续静脉泵注正性肌力药物，如多巴胺和米力农［4］。但由于此类正性肌力药物可增加心肌氧耗［5-6］，长期大剂量应用将增加LCOS 患者的病死率，有文献提倡尽早停药，不建议应用于预防心外科术后LCOS［2］。目前对于临床应用正性肌力药物预防LCOS 的研究结果尚不统一。针对此问题，本研究拟使用一种新型的微创血流动力学监测方法——直接脉搏轮廓记录分析法（PRAM），对超快通道麻醉和体外循环下接受心内直视修补术的简单先天性心脏病患儿，在术后给予早期停用血管活性药物或预防性使用血管活性药物两种干预方式，并观察两组患儿术后血流动力学的变化，以探讨简单先天性心脏病患儿术后早期停用正性肌力药物的可行性和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

采用前瞻性随机对照研究方法，将2019年3月5 日至2019 年8 月25 日在广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心行超声心动图诊断为简单先天性心脏病并接受心内直视修补术的患儿纳入研究。

入选标准：（1）诊断为简单先天性心脏病，包括房间隔缺损及室间隔缺损，部分合并动脉导管未闭；（2）全身麻醉、体外循环下行心内直视修补术，合并动脉导管未闭的患者加行动脉导管未闭切断缝合术；（3）超快通道麻醉；（4）年龄≥3 个月；（5）手术结束后进入心脏重症监护病房（CICU）观察90 min，无发生LCOS；（6）监护人同意并签署知情同意书。

排除标准：（1）合并严重呼吸系统疾病；（2）急症手术、二次手术；（3）重度肺动脉高压；（4）确诊染色体疾病患儿。

中止试验标准：病程中出现病情恶化者需要调整用药方案的患者。

发生LCOS 的判断标准：患儿心排血量指数小于2 L/（min·m2），同时伴随低血压、心动过速、少尿、肢端湿冷等临床症状或体征，血气分析显示代谢性酸中毒［动脉血气的酸碱度（pH）＜7.4、乳酸（lactic acid，Lac）＞3.0 mol/L、全血剩余碱（base excess of blood，BE-B）＜-2 mmol/L］，连续两次混合静脉血氧饱和度（blood oxygen saturation，SvO2）变化超过30%［7］。

本研究所有入选患者均通过本院伦理委员会批准，家属知情同意且签署知情同意书。

1.2 麻醉及手术方法

所有患儿均在全身麻醉、体外循环下接受心内直视修补术。主动脉阻断钳开放，心脏复搏后采用静脉泵注正性肌力药物维持患儿的生命体征平稳，复温满意后逐步撤离体外循环。术后食管超声检查显示患儿心内畸形完全矫正，由麻醉师评估符合超快通道麻醉指标后实施手术室内拔除患儿气管插管，给予头罩给氧支持（流量为10～12 L/min），转入心脏重症监护室。

1.3 术后预防性应用正性肌力药物的方法

持续静脉泵注多巴胺（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20041357，20 mg×10 支）3.0～7.8 μg/（kg·min）、米力农（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10970051，5 mL：5 mg）0.3～0.8μg/（kg·min）。

1.4 分组

将符合入组标准的患儿按照随机表法分为两组，每组21例。试验组患儿入组后（进入重症监护病房90 min 后）立即停止使用多巴胺和米力农。对照组患儿入组后持续静脉泵注多巴胺和米力农，维持至术后12 h。

1.5 监测方法

所有患儿均接受桡动脉或股动脉置管，行有创动脉血压监测。通过模块和配套连接线将Mostcare 监护仪（Vytech，意大利）与主监护系统连接，用于连续监测并记录患儿血流动力学指标。在Mostcare 监护仪菜单页面设置患儿动脉位置、身高、体质量、中心静脉压等基本信息，保持压力传感器与右心房在同一水平位置，在主监护系统动脉血压校零的同时对Mostcare 监护仪校零。检查动脉波形，排除干扰和伪影。医护人员随时保证测压管通畅，避免外部原因造成折管现象等影响动脉波形。为避免患儿拉扯套管、出现套管脱落现象，常规对患儿使用约束带。

1.6 观察指标

血流动力学指标：Mostcare 监护仪记录患儿术后2 h、3 h、6 h、9 h、12 h 的心率（heart rate，HR）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、每搏指数（stroke volume index，SVI）、心脏指数（cardiac index，CI）、心脏循环效率（cardiac cycle efficiency，CCE）、外周血管阻力指数（systemic vascular resistance index，SVRI）、心脏收缩期压力的最大上升速率（dp/dt max），计算平均压（mean blood pressure，BP）、心率-血压乘积（rate-pressure product，RPP）。

动静脉血气：分析术后0 h、3 h、6 h、12 h 的动脉血气的酸碱度（pH）、全血剩余碱（base excess of blood，BE-B）、乳酸（lactic acid，Lac）和术后6 h、12 h 中心静脉血氧饱和度（blood oxygen saturation，SvO2）。

临床症状及体征：是否出现低血压［3～12 个月患儿SBP＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），大于12个月患儿SBP＜65 mmHg］、心动过速（高出麻醉诱导后HR 20%）、肢端湿冷（四肢体表温度＜30℃）、少尿［＜1 mL/（kg·h）］、毛细血管再充盈时间（capillary filling test，CRT）延长（＞2 s）。

1.7 统计学分析

采用SPSS 21.0 统计软件对数据进行处理。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，不同时间点比较采用重复测量方差分析。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿基线资料比较

本研究共纳入患儿42例，其中男性患儿22例、女性患儿20例，试验组及对照组各21例。两组患儿性别、年龄、身高、体质量、术前左心室短轴缩短率（fraction shortening，FS）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、术后进入心脏重症监护病房时静脉使用多巴胺和米力农剂量，以及正性肌力药物评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1 和表2。

表1 两组患儿计量基线资料比较 ［n=21，±s］

注：a正性肌力药物评分=多巴胺（μg·kg-1·min-1）+多巴酚丁胺（μg·kg-1·min-1）+米力农（μg·kg-1·min-1）×10+肾上腺素（μg·kg-1·min-1）×100+去甲肾上腺素（μg·kg-1·min-1）

表2 两组患儿计数基线资料比较 ［n=21，±s］

2.2 两组患儿不同时间点血流动力学指标比较

采用重复测量方差分析，结果显示两组患儿的血流动力学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患儿的MBP、DBP、SBP、HR、CCE、CI、dp/dtmax、SVRI、SVI 及RPP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患儿不同时间点的MBP、DBP、SBP、HR、CCE、CI、dp/dtmax及RPP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3 和图1。两组患儿不同时间点SVRI 及SVI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），时间与组别间无交互作用（P＞0.05），见图2。两组患儿术后12 h，MBP、DBP、SBP、CI、dp/dtmax的变化趋势相同。术后2 h 至9 h，MBP、DBP、SBP、CI、dp/dtmax随时间升高，9～12 h 稍有降低，整体在正常值范围内波动，见图1。两组患儿的CCE 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但不同时间点CCE 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），整体随时间升高，见图1。

2.3 两组患儿不同时间点动、静脉血气指标的变化

重复测量方差分析结果显示两组患儿术后动、静脉血气指标（pH、BE-B、Lac 和SvO2）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患儿不同时间点的pH、BE-B 和SvO2比较，差异有统计学意义（P＜0.05），组间无交互作用（P＞0.05）；两组患儿不同时间点的Lac 浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间无交互作用（P＞0.05），见表4。两组患儿在术后12 h 内动、静脉血气指标变化趋势一致，见图3。两组患儿术后BE-B 随时间波动，但整体维持在正常水平。两组患儿动脉pH 值随时间变化在术后12 h 达到正常值。两组患儿术后SvO2组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），随时间波动，均高于30%。

表3 两组患儿的血流动力学指标比较 ［n=21，±s］

表3 两组患儿的血流动力学指标比较 ［n=21，±s］

2.4 两组患儿术后LCOS 临床症状及体征或不良反应

两组患儿术后均未出现心动过速、少尿、四肢湿冷、CRT延长等LCOS临床表现。试验组中有1例患儿窦性心动过缓，由于该患儿术前即有窦性心动过缓，入组停用正性肌力药物后，心率降至术前水平，患儿循环稳定［CI＞2 L/（min·m2）］，未予特殊处理。对照组中1例患儿术后3 h 出现气促，结合患儿术前临床表现及胸片检查结果，患儿肺炎尚未恢复，考虑快通道麻醉不适用于此患儿，与血管活性药使用方案无关，予机械通气支持。对照组中另有1例患儿术后6 h 出现心动过速、血压高，未使用速尿剂的情况下尿量好，无肢端湿冷等LCOS 症状，考虑患儿对正性肌力药物敏感，停用多巴胺及米力农，患儿心率、血压恢复至正常范围。

表4 两组患儿的动、静脉血气指标比较 ［n=21，±s］

表4 两组患儿的动、静脉血气指标比较 ［n=21，±s］

3 讨论

LCOS 是一组多见于心脏外科术后，以心排血量下降、外周脏器灌注不足为特征的临床综合征。心脏前负荷、心肌收缩力、心率、心脏后负荷异常均是导致LCOS 的原因。为预防LCOS，临床常规使用多巴胺和米力农等正性肌力药物保证足够的心排血量以维持外周器官灌注［8］。

本研究首次采用直接脉搏轮廓记录分析法对先天性心脏病术后患儿进行连续血流动力学监测［9］，所测数据精确可靠［10-11］，不受患儿体温影响且无需校准［12］。本试验利用直接脉搏轮廓记录分析法作为监测手段不仅可以密切观察到患儿前、后负荷以及心脏循环效率变化，及时发现LCOS，同时还能最大限度地保护入组患儿的安全。

目前关于正性肌力药物能否预防LCOS 的研究结果尚不统一。Hoffman 等［13］在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中最先将米力农与安慰剂进行了对比，将接受双心室矫治的婴幼儿随机分为高剂量组、低剂量组和安慰剂组，研究结果显示小儿先天性心脏病手术后使用高剂量米力农可降低LCOS 的风险。然而，Burkhrane 等［14］综合分析了5 项随机对照试验，包含米力农与左西孟坦、多巴酚丁胺的对照试验以及不同剂量米力农与安慰剂的对照试验，其结果显示，预防性使用米力农并不能降低LCOS。本研究选择超快通道麻醉下接受心内直视修补术的简单先天性心脏病患儿，研究结果显示早期停用正性肌力药物与持续性使用正性肌力药物，对入组患儿的血流动力学指标（MBP、DBP、SBP、HR、CCE、CI、dp/dtmax、RPP、SVI、SVRI）无显著影响（P＞0.05）。此结果与国外某些研究结果相一致，多巴胺联合米力农对患儿SVI 无显著影响［15］，米力农对心率、心肌收缩力、心排血量无显著影响有关［16-17］。

心肌氧耗主要由心肌张力、心肌收缩力和心率决定，因此，临床常用RPP 作为评估心肌氧耗的指标［18-19］。在本试验结果中，早期停用血管活性药物组RPP 呈现低于预防性使用正性肌力药物组的趋势。这可能与正性肌力药物的副作用相关。Li 等［5］利用呼吸质谱法连续监测了13例接受Norwood 手术的新生儿的血流动力学指标和氧转运的变化，对比多巴胺停用前和停用后100 min 的血流动力学指标和氧转运的变化，发现停用多巴胺后，患儿动脉压、全身血流量、氧运输量（DO2）无显著变化，但HR、RPP、组织氧耗量（VO2）明显下降，证明停用多巴胺可减轻心肌氧耗。本研究结果仅得到趋势而无统计学差异可能与以下原因有关：本试验研究对象病情较轻、体外循环时间短，患儿术后心脏畸形完全矫正，血流动力学稳定，无LCOS 发生。因此，对于此类患儿，早期停用正性肌力药物，可以减少药物副作用。

CCE 作为直接脉搏轮廓记录分析法的独特指标，从能量的角度评价了循环的整体功能，反映了心血管系统维持一定程度的血流动力学平衡的能量消耗。本研究结果显示，术后早期停用正性肌力药物组患儿与预防性使用正性肌力药物组患儿，术后CCE 均呈持续上升趋势，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），表明患儿术后预防性使用正性肌力药物不能促进患儿血流动力学恢复，早期停用正性肌力药物对患儿CCE 的恢复无不良影响。此外，两组患儿的动、静脉血气指标（BE-B、pH、Lac 以及SvO2）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；pH 随时间变化，术后12 h 稳定在正常值。由此说明，预防性使用正性肌力药物不能促进患儿内环境稳定，早期停用正性肌力药物对患儿术后内环境的稳定无不良影响。

目前对于简单先天性心脏病术后LCOS 发病率的研究很少。Wernovsky 等［3］针对接受大动脉转位手术的婴儿得出25%的发病率，但在简单先天性心脏病患儿中LCOS 发病率并不高。本研究结果显示入组的42例患儿术后均未出现LCOS 临床表现及体征。Hoffman 等［13，20］的研究表明，预防性使用米力农可在术后36 h 内降低14.2%的LCOS发生风险，相当于每治疗8例LCOS 患者，才能预防1例。对于简单先天性心脏病患儿，体外循环时间短、术后心内畸形完全修复、LCOS 发病率低，预防性使用正性肌力药物受益人群并不多，早期停用正性肌力药物是安全的也更有意义。简单先天性心脏病发病率位居前位［13，20］，早期停用正性肌力药可惠及更多先天性心脏病患儿。

综上所述，对于简单先天性心脏病超快通道麻醉患儿，术后心脏畸形完全矫正，术后90 min 确定无LCOS，早期停用正性肌力药物与预防性使用正性肌力药物作用效果无显著差异。早期停用正性肌力药物对简单先天性心脏病术后患儿安全可行。早期停用正性肌力药物可减少药物毒副作用，减少或避免药物滥用，减少药物费用及护士的工作量。本研究尚有一定的局限性：样本量小，未行多中心研究以排除手术干扰，我们将会在后续研究中进行改进。