虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠治疗活动期溃疡性结肠炎的疗效及机制分析

庄 伟,马永刚

庄伟,马永刚, 武警海警总队医院消化内科 浙江省嘉兴市 314000

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种常见慢性肠道疾病,临床表现主要以腹泻腹痛、里急后重、脓血便等症状为主,近年来随着人们生活节奏加快、饮食结构改变,其发病率呈逐年上涨趋势[1].目前该病的具体发病机制尚不明确,可能与炎症水平、遗传因素、免疫功能异常等多种因素有关.由于该病治疗周期长,且病情易反复,癌变风险较高,世界卫生组织已将UC定义难治性疾病[2].目前临床对于活动期UC的治疗,多以糖皮质激素类药物为主,二丙酸倍氯米松是一种新型糖皮质激素,抗炎效果较强,对于UC治疗可取得一定疗效,但仍不理想[3].有学者指出,中医药对于UC的治疗可发挥一定积极作用,其中虎地肠溶胶囊具有清热凉血的功效,可用于UC的治疗,但临床对于该药与二丙酸倍氯米松研究较少[4].因此,本研究通过对106例活动期UC患者进行分组治疗,探讨虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠治疗活动期UC的疗效及机制,现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料:将2018-01/2019-10期间在我院接受治疗的106例活动期UC患者纳入研究,根据随机数表法分为对照组(53例)和研究组(53例).两组患者基础性资料比较,均衡性较好(P＞0.05).详见表1.

1.1.2 纳入标准:符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[5]中相关诊断标准,并经黏膜组织学确诊; 活动期,且距最后一次缓解期3 mo以上; 自愿签署知情同意书者; Sourtherland疾病活动指数＜10分.

1.1.3 排除标准:合并肝肾等重要器官严重功能障碍者;对研究药物过敏者; 妊娠或哺乳期患者; 合并其他肠道疾病者; 治疗前1 mo接受过类固醇药物治疗者.

表1 两组基础性资料比较(n=53,mean±SD)

1.2 方法 两组均给予美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司,国药准字H19980148)口服,4片/次,4次/d.对照组采用丙酸倍氯米松乳膏(福元药业有限公司,国药准字H34020372)3 mg灌肠治疗,1次/d.研究组在对照组基础上增用虎地肠溶胶囊(安徽九方制药有限公司,国药准字Z20020035),4粒/次,3次/d.两组患者治疗周期均为4 wk.

1.3 观察指标 (1)疗效判定标准:参考《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》制定疗效判定标准,治疗后无腹泻、腹痛、里急后重症状,脓血便消失,且每日大便次数未超过2次,结肠镜检查黏膜恢复正常,则为显效; 治疗后每日腹泻3-6次,腹痛、里急后重、脓血便等症状有所缓解,结肠镜检查显示有轻度炎症,则为有效; 未达到上述标准,或加重者,则为无效; (2)中医症候总积分:参考《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见》[6],采用中医证候积分对两组患者病情进行评估,包括腹痛、里急后重、肛门灼热、腹泻、脓血便五个维度,每个维度0-3分,分值与病情严重程度呈正相关.症候总积分为各维度分值总和; (3)血清炎性因子及结肠黏膜诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)水平:于治疗前、治疗后采集两组患者空腹静脉血4 mL,转速5000 r/min作离心处理,取上层清液待测,白介素-6 (interleukin-6,IL-6)、白介素-8 (interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)均采用URIT-8031全自动生化分析仪(购自武汉医之家医疗设备有限公司)测定.并治疗前、治疗后行肠镜检查采集结肠黏膜活组织切片,采用化学比色法对iNOS进行测定,试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司; (4)免疫功能:于治疗前、治疗后采集两组患者空腹静脉血4 mL,采用CyFlow Cube6流式细胞仪(购自广州吉源生物科技有限公司)对T细胞亚群表达水平进行测定.

统计学处理采用SPSS 22.0软件进行数据处理,计量资料以(mean±SD)表示,采用t检验; 计数资料用百分比表示,采用χ2检验,P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 临床疗效 研究组治疗总有效率比对照组高(92.45%vs77.36%),差异有统计学意义(P＜0.05).详见表2.

2.2 中医症候总积分 研究组治疗后症候总积分比对照组高,差异有统计学意义(P＜0.05).详见表3.

2.3 血清炎性因子及结肠黏膜iNOS 治疗后研究组血清IL-6、IL-8、TNF-α及结肠黏膜iNOS水平均比对照组低,差异均有统计学意义(P＜0.05).详见表4.

2.4 免疫功能 治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均比对照组高,差异均有统计学意义(P＜0.05).详见表5.

3 讨论

目前治疗活动期UC的一线药物主要是糖皮质激素类药物,但传统的糖皮质激素类药物长期使用极易引发全身不良反应,使用剂量、频率、时间均受到一定限制.作为一种新型糖皮质激素,二丙酸倍氯米松抗炎效果更强,可降低远期并发症风险,且常用于灌肠治疗,直接作用于病变部位,改善炎症反应的效果更强,但仍不能让人满意[7].

近年来临床逐渐把UC的治疗研究方向转向中医药.UC在中医上属“久痢”范畴,病因多为湿热蕴肠,致使肠道传导失司,血滞气凝,腐败成疡并化为脓血[8].活动期UC无论是慢性复发型,还是处发型,多为湿热标实证,基于此理论,中医对于UC的治疗原则主要是健脾理气化瘀清肠[9].作为中药三类新药,虎地肠溶胶囊具有凉血、清热的功效.动物实验提示,虎地肠溶胶囊具有抗炎、止血、抗腹泻的作用,目前临床多将此药用于治疗温热蕴结证,如非特异性UC等肠道疾病[10].本研究结果显示,研究组治疗后症候总积分、治疗总有效率比对照组高,表明虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠可提高活动期UC患者的治疗效果改善临床症状.究其原因在于,虎地肠溶胶囊主要成分有朱砂七、地榆、二色补血草、北败酱、白花蛇舌草、白及、甘草、虎杖.其中朱砂七具有清热解毒、止血止痛的功效; 地榆则有凉血止血、解毒敛疮的功效,多用于治疗痔血、血痢、水火烫伤等证; 二色补血草主要功效为止血补血、益脾散瘀; 北败酱则有清热清肿、排脓化瘀的功效,可用于痢疾、肠炎的治疗; 白花蛇舌草、虎杖具有清热解毒、止痛散瘀的功效,可用于治疗肠痈、疖肿疮疡等证; 甘草则可调和诸药,使各种药物发挥更好的药效; 诸药合

用,达到抗炎、凉血、止痛的作用[11,12].且虎地肠溶胶囊毒副作用较少,长期毒性试验未见明显毒性反应,较为安全[13].

表2 两组临床疗效对比[n=53,n (%)]

表3 2组治疗前后中医症候总积分对比(n=53,mean±SD)

表4 2组治疗前后炎性因子及诱导型一氧化氮合酶对比(n=53,mean±SD)

表5 2组治疗前后免疫功能对比(n=53,mean±SD)

有研究指出,多种细胞因子参与了UC的发病过程,多具有明显的致炎活性,加重UC的病变程度,其中一氧化氮(nitric oxide,NO)已被证实与UC密切相关,NO水平过高可加重炎症反应,对组织造成损伤[14].iNOS可通过对精氨酸产生催化作用合成NO,过量的NO则可促使脂质、含硫基蛋白过氧化,对细胞能量代谢、DNA的复制产生影响,进而降低机体免疫功能.IL-6是一种炎性因子,可对血管收缩产生抑制作用,其水平过高可导致内环境紊乱,已有多项研究指出,UC患者血清IL-6水平明显升高.IL-8是一种促炎症因子,可调节血管通透性,在UC中表达水平明显增强[15].IL-6、IL-8可刺激中性粒细胞,促进超氧化物歧化酶释放,对NO分解起到抑制作用,进而增加iNOS活性,NO水平升高,加重UC病情.TNF-α是UC进展的一种关键细胞因子,其水平与病情严重程度呈正相关,IL-6等炎性因子水平异常升高可对TNF-α的释放产生刺激,加重UC病情[16].本研究结果显示,研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均比对照组高,血清IL-6、IL-8、TNF-α及结肠黏膜iNOS水平均比对照组低,提示虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠治疗活动期UC可有效降低炎性因子及iNOS水平,改善免疫功能.

综上所述,虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠治疗活动期UC的疗效确切,可明显缓解临床症状,降低机体炎症反应,并可调节结肠黏膜iNOS水平,改善免疫功能.

文章亮点

实验背景

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)发病率较高,且治疗难度较大,目前临床多给予糖皮质激素类药物治疗,但效果欠佳.近年来,有学者将UC的治疗方向指向中医药领域,虎地肠溶胶囊具有清热凉血功效,可用于UC的治疗,但联合二丙酸倍氯米松灌肠的治疗效果尚未可知.

实验动机

将虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠用于UC的治疗,观察其治疗效果,为临床治疗活动期UC提供依据.

实验目标

探讨虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠能否提高活动期UC治疗的疗效及具体发挥作用的机制.

实验方法

根据随机数表法将活动期溃疡性结肠炎患者分为对照组和研究组,对照组采用二丙酸倍氯米松灌肠治疗,研究组采用虎地肠溶胶囊+二丙酸倍氯米松灌肠治疗,对比两组临床疗效、中医证候积分、炎性因子水平、结肠黏膜诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、免疫功能等指标.

实验结果

本研究达到试验目标,研究组治疗总有效率(92.45%)比对照组(77.36%)高,研究组治疗后症候总积分、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比对照组高,白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α及结肠黏膜iNOS水平均比对照组低,差异均有统计学意义,建议采用虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠治疗活动期UC.

实验结论

虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠治疗活动期UC具有一定可行性,可提高临床疗效,改善机体炎症反应及免疫功能,并可调节结肠黏膜iNOS水平.

展望前景

本研究尚存在一定不足:样本量过少、未比较治疗后不良反应、未观察远期疗效等,且虎地肠溶胶囊结合二丙酸倍氯米松灌肠改善UC患者炎症反应、免疫功能等具体机制尚需进一步研究论证.