《欧洲昏迷和意识障碍诊断指南》（2020版）解读

何江弘 谢秋幼 徐如祥

近年来人们对意识科学的关注度不断提高，各国相继推出“脑计划”项目，各种前沿技术逐步应用于意识研究，慢性意识障碍（disorders of consciousness，DOC）领域也有了很多新的进展。尤其是2002 年Giacino 等[1]提出了微意识状态（minimally conscious state，MCS）概念和诊断标准后，对于DOC 意识分层的认识逐渐清晰。2018 年美国神经科学学会发布了新版《意识障碍临床实践指南》（以下简称美国指南），总结了新的研究进展，就DOC 临床诊疗进行了诸多评价与推荐[2]。在这种背景下，欧洲学者也做了相关工作，出版了属于自己独特角度的《欧洲昏迷和意识障碍诊断指南》（以下简称欧洲指南）[3]。针对DOC 的诊断，本次欧洲指南提出应该整合标准化的临床行为学评估，采用基于脑电图（electroencephalography，EEG）技术和功能神经影像学的方法，并进行多模式评估。DOC 患者意识状态应结合临床检查、功能神经影像及EEG 这3 种方法中任何一种所揭示的最高水平进行分类。

及时跟踪、学习与领会国外的系统性经验总结及临床指南精要，并需结合中国特色制定符合我国国情的诊疗方案，将会加速提高我国的DOC 诊疗水平。本文针对《欧洲昏迷和意识障碍诊断指南》(2020版)进行介绍、分析及解读。

一、指南概况

《欧洲昏迷和意识障碍诊断指南》（2020 版）由欧洲神经病学会 （European Academy of Neurology，EAN）发起，来自欧洲10 个国家（不含英国）的16 位专家，组成临床检查、功能神经影像和基于EEG 的技术 [包括诱发电位和经颅磁刺激联合EEG(transcranial magnetic stimulation-EEG，TMS-EEG)]3个工作组。对2002 年1 月1 日至2018 年12 月31日的DOC 相关文献（仅限成年人）进行总结与分析。

从结果看，获得指南推荐的项目证据支持都比较弱，没有高质量的证据，除4 项中等强度外，其他16 项为低或者极低证据；推荐包括6 项强推荐和14项弱推荐，其中5 项强推荐来自临床，可见在现阶段临床检查仍然是主要的诊断手段（表1）。普通EEG获得强烈的支持推荐，而近年来大放异彩的功能脑成像却只有弱推荐，这也是比较意外的。

表1 指南推荐总体情况

二、主要内容

（一）临床检查

指南推荐的第一部分是临床检查，由临床症状检查和临床量表使用2 部分组成。临床检查应当考虑混杂因素，例如运动、视觉（需排除皮质盲、视神经损伤及中枢或周围动眼神经麻痹）、听觉和/或认知障碍（例如语言，记忆力，注意力）、气管插管、镇静和评定环境（表2）。

表2 临床检查与评定推荐情况

1.无自发睁眼时，是否被动打开眼睑以观察眼球活动？ 需要（强烈推荐）。眼球自主性运动对DOC患者的意识状态评定非常重要。如果处于觉醒状态时（自主或刺激下）仍未睁眼，检查者必须被动打开(翻开)患者眼睑，以观察检查时的眼球移动轨迹，除了水平移动外，也要注意垂直眼运动。如果患者抗拒预示其可能存在意识。

2.是否应该用镜子来诊断视觉追踪？ 需要（强烈推荐）。建议对于DOC 患者始终使用镜子来诊断视觉追踪。如果镜子没有引起反应，也可以使用其他易于引起争议的刺激方式（如患者或家人的照片或个人物品）。

3.自发运动行为能否作为诊断DOC 有意识的指标？可能（证据极低，弱推荐）。尽管没有合格的研究，但建议将观察到的自发运动行为和自动运动反应记录下来，包括拽管、挠鼻子、抓床单、交叉双腿和其他定位性行为，因为这些行为可能反映出更高水平的残留意识。

4.是否应该用修订版昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised，CRS-R）？ 建议使用CRS-R 评分对意识水平进行分类（证据中等，强烈推荐）。尽管存在耗时及对检查者的经验要求，但仍推荐在所有DOC 患者中使用CRS-R 评分（包括ICU 的亚急性期及康复、看护机构中的慢性患者）。在鉴别植物 状态 （vegetative state，VS）/无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS） 与MCS时，除CRS-R 评分的总分外，也需关注量表中的单项评分。

5.是否应多次评定？如果是，多久一次？建议：切勿基于孤立的评估对意识水平进行分类（证据低，强烈推荐）。多数DOC 患者的意识表现具有明显的波动性，一项研究表明10 d 内进行5 次重复的CRS-R评分评定，鉴别VS 与MCS 的误诊概率由36%降为5%，明显提高了DOC 意识评定的准确度[4]。

6.是否将全面无反应性量表（full outline of unresponsiveness，FOUR） 评分应用于ICU 患者的意识水平诊断？ 建议： 将FOUR 评分应用于评估ICU中DOC 患者的意识水平，而不是GCS 评分（证据中等，强烈推荐）。虽然FOUR 评分不如CRS-R 评分敏感，但其更便于临床医师和ICU 医师进行频繁评估。与GCS 评分相比，FOUR 评分对眼球运动的评估可减少对闭锁综合征和MCS 的误诊，并可更加准确地区分患者是否恢复意识。

7.是否采用修订版昏迷疼痛量表（nociception coma scale-revised，NCS-R）评分诊断DOC 患者可能出现的不适或伤害症状？ NCS-R 评分为定期监测DOC 患者不适症状而修订的量表，建议考虑将NCS-R 评分用于DOC 患者不舒服迹象的定期监测（证据极低，弱推荐）。无论患者有/无护理或操作的刺激，医护人员都应该随时关注患者的该类不适症状。

8.是否采用ICU 意识模糊评估量表评定ICU 中DOC 患者的谵妄？ 建议不要（证据极低，弱推荐）。ICU 常用的一些谵妄评分量表对严重脑损伤的昏迷及DOC 并不适合。相反，归类为谵妄的患者，应该使用更详细的神经系统检查（如CRS-R 评分）进行评定，而不能简单地将其分为有意识、谵妄或昏迷3 种状态。

（二）功能神经影像

在DOC 的临床诊断及机制研究中，近年来功能神经影像表现突出，是辅助诊断技术中研究报告最为活跃的，指南对功能性磁共振成像（functional mangetic resonance imaging，fMRI） 及正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）2 种检测方式，以及静息态与主动研究范式进行的评点与推荐（表3）。

表3 神经影像推荐情况总结

1.是否应该使用静息态PET 诊断DOC 患者潜在的意识？ 静息态PET 对区分VS/UWS 和MCS 具有高度敏感性和特异性。对临床无反应的患者，建议将其作为多模态评估指标之一（证据低，弱推荐）。但前提是在患者觉醒状态下、排除混杂因素且采集过程以高质量和高标准完成。

2.是否应该使用静息态fMRI 诊断DOC 患者潜在的意识？ 可考虑使用静息态fMRI 作为无反应患者的多模态评估指标之一。当常规MRI 显示脑结构大致完整时，建议增加静息态fMRI 序列，作为评估指标之一（证据低，弱推荐）。静息态fMRI 还可为镇静患者提供有价值的信息，但需注意镇静和运动伪影对结果的干扰。

3.是否应该使用默认网络诊断DOC 患者潜在的意识？ 默认网络(default mode network，DMN)只是几种静息态fMRI 脑功能网络中的一种，可作为DOC 患者的行为学评估的补充（证据低，弱推荐），但建议结合其他网络（听觉网络、突显网络、执行网络及额顶叶网络）做综合判断。

4.是否应该使用被动fMRI 范式诊断DOC 患者潜在的意识？ 考虑到被动fMRI 研究范式影响较小且具有异质性，仅建议在研究中使用（证据低，弱推荐）。在未获得充分数据前，不建议在临床使用。

5.是否应该使用主动fMRI 范式诊断DOC 患者潜在的意识？ 应该将主动fMRI 范式作为多模态评估的一部分（证据中等，弱推荐）。主动/任务态fMRI 可以甄别出一类重要而特殊的人群，如认知运动分离（cognitive motor dissociation，CMD），即通过任务态fMRI 已显示完成了对指令的遵嘱响应，但临床检查并无任何反应的DOC 患者。需要强调的是，该范式结果会受到镇静、认知障碍的干扰，且未检测出遵循活动也不表示一定没有意识。这显示该范式对潜在意识检测的特异性高、敏感性低的技术缺陷。

6.在fMRI 中是否应该使用新奇刺激和/或熟悉活动？ 研究表明，新奇刺激和/或熟悉活动可能会提高主动和被动fMRI 的敏感性。建议使用该范式对DOC 患者进行检查（证据极低，弱推荐）。

（三）基于EEG 的技术

在DOC 的脑功能研究中，EEG 技术一度落后于功能脑成像。但近年来，随着EEG 计算与分析技术的提高，在DOC 领域的研究越来越多，尽管在证据等级上与脑成像部分类似，但指南对基于EEG 技术鉴别昏迷、VS 及MCS，尤其是意识范式（包括高密度EEG 及时间相关诱发电位），给予了积极的肯定（表4）。

表4 基于EEG 技术鉴别昏迷、植物状态与微意识状态

1.临床标准EEG 的目视分析能区分昏迷、VS和MCS 吗？ EEG 目视分析有可能检测出具有意识保留的患者，其特异性高，但敏感性低（证据低，强烈推荐）。EEG 是对DOC 行为学和脑功能成像评估的补充，尤其对排除非惊厥性癫痫持续状态至关重要。应重点关注EEG 背景活动和刺激反应性，如果记录过程准确，未镇静患者出现平直EEG 可评定为无意识。如在醒觉下存在反应性枕部α 节律，多可排除VS/UWS 诊断，并提示预后良好。

2.标准EEG（＜32 个电极）非目视分析能区分昏迷、VS 和MCS 吗？ 目前常规EEG 量化分析的研究还不够充分，尚不建议用于鉴别（证据极低，弱推荐）。

3.睡眠EEG 能区分昏迷、VS 和MCS 吗？建议将睡眠EEG 作为鉴别的多模态评估方法之一 （证据低，弱推荐）。相较于睡眠纺锤波、慢波睡眠（3 期）或快速眼动睡眠，睡眠EEG 对VS/UWS 和MCS 鉴别更为准确。结合机器学习分析将进一步提高诊断准确性。

4.高密度EEG（≥32 个电极）能区分昏迷、VS和MCS 吗？建议将HD-EEG 定量分析作为鉴别的多模态评估方法之一（证据中等，弱推荐）。主动范式的高/低密度EEG 均可识别出CMD 患者，尽管HD-EEG未来将发挥更加重要的作用，但为改善其高特异性、低敏感性的缺陷，需从研究范式、分析技术及机器学习入手，而不是继续增多导联。

5.认知诱发电位能区分昏迷、VS 和MCS 吗？ 建议将认知诱发电位作为鉴别的多模态评估的一部分（证据低，弱推荐）。ERP 晚期成分P300比中长潜伏期失匹配负波（mismatch negative，MMN）更准确。

6.TMS-EEG 有助于区分昏迷、VS 和MCS 吗？目前的证据表明，TMS-EEG 对VS 与MCS 的鉴别具有较高的敏感性和特异性，在未来VS 与MCS 鉴别中可能发挥更重要的作用。建议将TMS-EEG 作为多模态评估方法之一（证据低，弱推荐）。

三、要点解读

（一）指南点评

1.欧洲、美国指南比较：2018 年美国指南明确了慢性DOC 是脑损伤后≥28 d 的无意识状态，并对DOC 诊断、自然病史、预后和治疗上进行了梳理和推荐。欧洲指南涵盖的人群更为广泛，包括昏迷、急性DOC（＜28 d）及慢性DOC 等不具交流能力的所有患者，但仅针对DOC 诊断，未涉及自然病史和治疗。两个指南都强调了标准化临床量表及重复评定对准确判定DOC 意识水平的必要性，以及脑成像和神经电生理技术等多模态评估手段对补充临床检查不足并纠正临床误诊的重要性，尤其是对较为特殊的CMD 患者[5]。欧洲指南适用于18 岁以上患者，美国指南虽提及儿童DOC 诊疗，但并未给出有帮助的实质性建议[6]。因此，两个指南的推荐都不适用于儿童。

通览全貌，美国指南推荐更多是原则性指导，强调DOC 诊疗中的伦理学因素，推荐设置了过多的附加条件，在执行上更为复杂。而欧洲指南针对临床问题进行问答式推荐，具有更好的实用性与参照性。两个指南依据美国和欧洲相应学会临床指南制定规范的严格规定，对DOC 研究证据的纳入与评级、强度推荐进行了客观评定，在方法学上确立证据及推荐标准，是确保指南的客观与公正的基础，这点值得国内专家制定指南或共识时认真学习。

2.证据级别普遍很低：两个指南的证据支持度及推荐强度均很低。除患者的高度异质性及研究样本较少外，入组与评定标准不一、设计方案欠合理等因素也导致结果可靠性和可比性下降。另外，两个指南的主要研究结果大多来自几个机构的单中心研究，缺乏外部验证，也导致证据支持度下降。在证据普遍较弱时，尽管有一整套推荐评估标准和流程，但也能感觉到执笔者的倾向性。由于基于类似的检索策略及年限，实际上两个指南使用的数据基本相同，但在不同的体系及专家评价时产生了不同的结论，如欧洲指南对EEG 进行了强烈推荐，但美国指南表述为无确切证据证明有效或无效。欧洲指南推荐的重复评定、疼痛量表及静息态脑成像评估，都有明显的欧洲风格。

（二）概念的清晰化

1.自发睁眼不是VS 诊断的必要条件：VS 的经典诊断是出现自发睁眼和睡眠-觉醒周期，但始终无自发睁眼的昏迷患者临床也不少见，此时是否应诊断为VS 一直有争议。本次欧洲指南建议对无自发睁眼的DOC 患者应翻开眼睑以观察眼球活动情况，以鉴别闭锁综合征、MCS 和其他有意识的患者，且强调自发睁眼并非VS 的必须具备的临床特征，因此也算对这一争论给出了答案。当然，确切结论尚待进一步的验证[7]。

2.可能的MCS 临床体征：自主性动作代表皮层对下位运动的控制，如拽管、挠鼻子、抓床单、交叉双腿和其他定位性行为，可能反映出更高水平的残留意识。抗拒睁眼也许可以作为诊断MCS 的临床体征之一，因此对于出现此类症状的患者至少应该进行反复多次的检查以确定是否有意识。而且，必要的技巧会增加MCS 临床特征的检出率，如连续评估、熟悉条件刺激可增加意识检出率。家人或熟悉面孔更容易诱发视觉追踪以及有意义的情感反应。

3.VS 与UWS：对于VS 名称的改变，这些年也是讨论的热点之一。美国指南取消了永久性VS 诊断名称，提出了慢性VS。欧洲比利时团队首先提出了UWS。在本次欧洲指南看到2 种诊断名称VS 和UWS，以VS/UWS 形式并行，在美国指南并未将UWS 作为一种推荐的名称，可见目前对于取代VS名称仍然没有达成共识。因此，建议国内同行不宜急于更换VS 诊断名称。

4.MCS 的内涵与中文表述：MCS 诊断下出现了更多的细分，除了MCS-和MCS+外，又提出MCS*的概念 （也被称为CMD 和高阶皮层反应-运动分离），MCS* 是指在fMRI 或EEG 对大脑皮层水平的脑活动检测中，约15%临床诊断为VS 的患者在命令遵嘱反应上类似正常人，或与刺激高度相关，因此这些患者应被视为有意识。MCS*/CMD 等新概念的提出，挑战和颠覆了已建立的临床神经实践规则。

MCS 诊断更精细化的分类表明，对于DOC 意识水平的认识更加深刻与全面。同时，原中文中常使用的最低或最小意识状态的表述已无法适应更多MCS 概念的增加，因此微意识状态的中文表述应该更为贴切，且具备兼容更多意识层次分类的能力。

（三）脑功能成像与电生理/EEG

指南强调应建立以临床检查、基于EEG 的技术（包括TMS-EEG）和功能性脑成像（fMRI、PET）为支柱的多模态DOC 评定体系，条件允许时尽量详尽检查，以确定患者最高意识水平。尽管临床诊断技术仍存在很多缺陷，但未来成为诊断的主力军已无可置疑，因此无论在临床和科研中都应该大力发展及应用[5]。

1.关于脑成像与电生理技术的比较：以指导临床诊疗而制定的指南，更看重某一技术手段对于个体患者做出诊断的特异性与敏感性。fMRI 多由基础科学家对数据进行平均及群组分析，揭示疾病的普遍规律与基本工作机制，但在个体化诊断转化中受到DOC 患者高度异质性的影响，仍无法获得稳定的结果。相反，EEG 临床使用历史悠久，一直较为关注EEG 特征与个体临床症状的对应，近年来随着更多脑电分析的基础科学家加入，反而有后来居上的趋势。

2.技术方法的选择：欧洲指南倾向于PET，其诊断率更高，但在经济性和安全性上存在缺陷，临床普遍开展有困难，现阶段以科研为主，至少在获得肯定证据前不宜普遍推广。除功能神经影像外，本指南强调常规EEG 的重要性，尤其是睡眠EEG 中的快速眼动睡眠和慢波睡眠。EEG 技术在脑网络研究中起步略晚于功能神经影像，但近年来在DOC 领域发展强劲，由于在临床上具有相对价格低廉、操作简单和应用广泛等优势，充分重视必将推动DOC 评估及机制理解的进步。基于EEG 的技术中更重要的是分析方法，而非导联数，EEG 诊断能力的提高重点应该放在分析技术上。

3.实验范式：由于昏迷或DOC 患者脑电背景活动微弱，识别和提取具有鉴别意义的特征性信息极其困难。指南强调主动激发下的信号获取（如事件相关电位ERP 技术），易于得到增强或更少干扰的EEG 信号，从而提高诊断准确性。鉴于主动或任务范式能够获得更加稳定的刺激响应关系，推荐采用主动范式的意识检测及定量分析进一步提升评估精度。ERP 晚期成分P300比中长潜伏期MMN 更准确，不过临床能够出现P300的患者并不多见，因此中长潜伏期ERP 的检测对大多数患者更为重要。指南对能更为直接诱发脑活动的TMS-EEG 技术给予高度评价并寄予厚望。

4.个体化诊断转化：功能神经影像或EEG 技术获得的多样本群组分析规律与结果，难以转化为结果稳定的临床诊断与评估工具，原因除患者异质性外，也与本该是主角的临床医生参与意愿及能力不够、基础科学家转化动力不足有关。因此，针对转化过程中间遇到的采集、匹配、解释以及个体差异的问题，需要基础科学家与临床医生进行更为紧密的结合，逐一解决问题以达到个体化诊断所需要的基本要求。加拿大的欧文教授对使用主动范式fMRI 进行个体化诊断做出了突出贡献，目前仍在致力于个体化诊断的转化研究，未来希望国内有更多这样的科学家加入到推动个体化诊断的转化工作中[8,9]。同时，临床医生应该转变等、靠、要的心理和惰性，积极更新知识与技能，主动分析转化中出现的问题，给基础科学家足够的临床信息和背景知识支持。

综上所述，目前证据在级别上仍无法给人足够的信心，但随着多中心、研究正规化及样本量的增加，对DOC 的特征及机制理解将更为透彻，技术手段及实验范式进一步丰富。在治疗没有突破性进展时，通过精准的多模态评估侦测出更多隐匿的DOC意识活动，将大大降低误诊带来的不良后果，同时治疗手段在检测手段的支持下，也一定会发挥更大的效能。在技术快速发展和学科成长的过程中，认真研习和消化国外研究成果，及时将新知识、新概念及新手段在国内加以推广，并尽快制定符合中国国情的专家共识或指南，推动国内DOC 诊疗水平的提高。