二例结核感染所致纵隔纤维化患者的临床诊治过程分析

曾谊 高卫卫 宫素岗 侯代伦

纵隔纤维化(mediastinal fibrosis，MF)又名纤维素性纵隔炎或硬化性纵隔炎，是一种以纵隔内纤维组织过度增生为特征的少见疾病，主要因气管、食管和血管等纵隔内的结构受压，而引起相应的症状。目前认为，MF与感染、结缔组织病、结节病、纵隔放疗有关[1-2]。其中，感染性因素据国外报道以组织胞浆菌病感染居多[3]，其他感染性因素还包括结核分枝杆菌、曲霉菌、牙生菌和隐球菌等。我国结核病高发而组织胞浆菌病罕见，MF的病因组成可能与国外文献报道不同。笔者现将南京中医药大学附属南京医院结核科收治的2例与结核感染相关MF的诊治过程报道如下。

临床资料

图1～7 患者，女，69岁。因“反复咳嗽、咳痰近10年，加重伴气喘2个月”入院。图1～3为胸部CT扫描，可见右肺上叶支气管血管束增粗，小叶间隔增厚，支气管管腔狭窄(箭)；双侧肺门和纵隔软组织密度影伴钙化(箭)；图4、5为胸部CT增强扫描，可见肺动脉主干增宽(箭)，与主动脉横径之比大于1.0，左右肺动脉起始部狭窄(箭)。图6、7为支气管镜检查，可见支气管黏膜多发色素沉着，支气管扭曲变形，右上叶支气管管腔狭窄

例1女，69岁。于2018年10月23日因“反复咳嗽、咳痰近10年，加重伴气喘2个月”入院。患者近10年来多次因“咳嗽、咳痰”于当地医院拟诊为“慢性阻塞性肺疾病(COPD)”，间断应用“头孢类、青霉素类”抗生素治疗后效果不佳，症状反复发作。近2个月来出现呼吸急促和胸闷，活动后更加明显。患者自述15年前因“肺结核”行抗结核药品治疗，疗程不规律。体检：体温37.1 ℃，脉搏95次/min，呼吸25次/min，血压135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，口唇发绀，右肺呼吸音减弱。血常规、肝肾功能、C反应蛋白、T淋巴细胞亚群分析、血管紧张素转换酶(SACE)、肿瘤标志物检查均正常；免疫球蛋白G 8.1 g/L(正常值范围8～16 g/L)；风湿免疫学抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibod，ANCA)阴性。血红细胞沉降率83 mm/1 h，结核菌素试验(++)，血清抗阿拉伯甘露糖抗原(LAM)抗体、血清结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性。痰涂片找抗酸杆菌阴性。血气分析：pH 7.36，血氧分压(PaO2) 75 mm Hg，血二氧化碳分压(PaCO2)35 mm Hg。肺功能检查：第一秒用力呼气容积(FEV1)：1.72 L；用力肺活量(FVC)：2.09 L；FEV1/FVC：51%，中度阻塞性通气功能障碍。超声心动图：轻度二尖瓣及三尖瓣返流，平均肺动脉压力79 mm Hg。胸部CT扫描及增强扫描(图1～5)：右肺上叶见磨玻璃状影，伴中轴肺间质增粗，右肺上叶支气管管腔狭窄；双肺门及纵隔见不规则软组织密度影伴钙化；肺动脉主干增宽，与主动脉横径之比大于1.0；左右肺动脉近端狭窄。支气管镜检查(图6，7)：支气管黏膜多发色素沉着，右肺上叶支气管扭曲变形，管腔狭窄。于右肺上叶行支气管肺泡灌洗，支气管肺泡灌洗液(BALF)细菌、真菌培养：阴性；GeneXpert MTB/RIF：阴性。综合上述临床特点，诊断为结核所致MF。给予异烟肼(H，300 mg/d，口服，1次/d)、利福平(R，600 mg/d，口服，1次/d)、吡嗪酰胺(Z，1500 mg/d，口服，1次/d)和乙胺丁醇(E，750 mg/d，口服，1次/d)治疗，同时给予泼尼松(30 mg/d， 1次/d)口服。3个月后患者临床症状有所缓解，但胸部CT扫描显示病灶无明显变化，将泼尼松逐步减量至停药，目前仍给予异烟肼和利福平维持治疗，接受定期跟踪随访。

图8～12 患者，男，53岁。因“反复咳嗽、咳痰10余年，加重伴气喘2年”入院。图8为胸部CT扫描，可见右中叶支气管血管束增粗，伴磨玻璃状影(箭)。图9、10为胸部CT增强扫描，可见两肺门对称软组织影，境界不清，包绕支气管及肺动脉。肺动脉主干增宽，左右肺动脉于肺门处局限狭窄(图10)。图11为支气管镜检查，可见右中叶管腔扭曲狭窄，伴色素沉着。图12示右上肺动脉球囊扩张术

例2男，53岁。 2019年4月2日因“反复咳嗽、咳痰10余年，加重伴气喘2年”入院。患者于10多年前无明显诱因出现反复咳嗽、咳痰，多咳白黏痰。曾多次于当地医院就诊，予“抗感染、止咳”对症治疗，症状可缓解但易于反复。近2年来症状加重且有明显胸闷、气喘症状。于当地医院诊断“急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)，重度肺动脉高压”，给予“舒利迭、思力华”解痉平喘，“安立生坦、西地那非”治疗肺动脉高压。患者于5个月前出现上腹部不适，胃镜检查示胃角见一溃疡，病理活检示：低分化腺癌。患者既往有“肺结核”病史，抗结核药品治疗不规律。体检：体温36.7 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压127/62 mm Hg；双肺可闻及广泛哮鸣音，双下肢轻度水肿。血常规、血生化、脑钠肽(BNP)、凝血功能、D-二聚体、T淋巴细胞亚群分析、G试验、GM试验、SACE检查均未见异常。血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)7.25 μg/L，余正常。免疫球蛋白G 8.5 g/L(正常值范围8～16 g/L)，风湿免疫学抗体、ANCA阴性。血清T-SPOT.TB检测阳性；结核LAM抗体阳性。痰抗酸杆菌涂片阴性；痰GeneXpert MTB/RIF检测阴性。血气分析：PaO270 mm Hg，余正常。肺功能检查：FEV1：1.18 L，FVC：2.12 L，FEV1/FVC：43.28%，报告为重度阻塞性通气功能障碍。超声心动图：平均肺动脉压70 mm Hg，右心增大，轻度三尖瓣关闭不全。胸部CT增强扫描(图8～10)：右中叶支气管血管束增粗伴磨玻璃状影，两肺门对称软组织影，包绕支气管及肺动脉，肺动脉主干增宽，左右肺动脉于肺门处局限狭窄，右心增大。支气管镜检查(图11)：右上叶及右中叶管腔扭曲狭窄，伴多发性色素沉着。BALF细菌、真菌培养：阴性；GeneXpert MTB/RIF：阴性。根据患者的病史、临床表现及影像学特点，以及结核免疫学检测，考虑诊断为：结核感染所致MF。给予H-R-Z-E抗结核药品治疗，异烟肼(H，300 mg/d，口服，1次/d)、利福平(R，600 mg/d，口服，1次/d)、吡嗪酰胺(Z，1500 mg/d，口服，1次/d)和乙胺丁醇(E，750 mg/d，口服，1次/d)，多索茶碱(0.4 g，静脉滴注，1次/d)、泼尼松(30 mg/d，口服，1次/d)，舒利迭(雾化吸入，2次/d)、思力华(雾化吸入，1次/d)吸入治疗，患者气促症状好转，但活动耐力不佳。介入专科行右心导管检查：主肺动脉收缩压93 mm Hg，舒张压16 mm Hg，平均压45 mm Hg，毛细血管前肺动脉高压，肺动脉造影发现双肺近端多支肺动脉呈外压性狭窄。在右上肺动脉使用微导丝行球囊扩张(2.5 mm×8 mm)2次(图12)，右下肺动脉球囊扩张术(4.0 mm×12 mm)2次，患者术后气喘症状好转，活动耐力明显提高。因患者并发胃腺癌，转至普通外科就诊，术前评估心肺功能可耐受手术，遂行胃癌根治术，术后于重症监护室观察 2 d后安返普外科病房。

临床会诊及诊治过程

高卫卫(南京市第二医院结核科，主治医师)2例患者临床上具有一些共性的特点。(1)病程：慢性病程，咳嗽、咳痰反复发作，逐渐加重的喘息和呼吸困难，间歇性应用抗生素治疗无效。(2)病史：均有“肺结核”病史，而且抗结核药品治疗不规律。结核相关免疫学检测示血清结核抗体阳性、T-SPOT.TB阳性，考虑结核感染参与其发病过程。(3)辅助检查：胸部影像学检查均可见纵隔淋巴结肿大伴钙化，软组织包裹致肺动脉主干增宽，左右肺动脉近端狭窄。超声心动图示重度肺动脉高压。支气管镜检查示支气管扭曲变形，多发性管腔狭窄伴黏膜色素沉着。(4)自身免疫性疾病及其他感染性因素：血清IgG、SACE、自身免疫学抗体阴性，BALF细菌、真菌培养阴性。根据上述临床、支气管镜和影像学表现，判断该2例患者存在MF，鉴于缺乏组织胞浆菌感染、风湿免疫系统疾病、结节病及特发性MF的依据，考虑其发病因素与结核感染相关。因为2例患者年纪较大，并发呼吸衰竭和肺动脉高压，支气管镜检查耐受性差且易引起出血，故未能取得病理学结果。

曾谊(南京市第二医院结核科，主任医师)2例同为老年患者，慢性咳、痰、喘症状，经肺功能和超声心动图检查证实有阻塞性通气功能障碍和肺动脉高压；都曾被诊断为COPD，给予抗感染、止咳平喘治疗及抗肺动脉高压靶向药品治疗，疗效欠佳。支气管镜检查均发现支气管扭曲变形、黏膜色素沉着，伴有管腔狭窄。这与COPD的黏膜充血水肿所致管腔狭窄有所不同。胸部CT增强扫描均发现：双侧肺门和纵隔软组织密度影伴钙化，包绕支气管及肺动脉。肺动脉主干增宽，左右肺动脉于肺门处局限狭窄，提示肺动脉高压是由于肺门和纵隔的软组织压迫所致。这也有别于COPD所致的肺动脉高压影像学改变。至此应该质疑COPD的诊断；而且从患者的年龄、病史、超声心动图和CT特征，还可以排除特发性、左心疾病所致的肺动脉高压及慢性血栓栓塞性疾病。

MF是因纤维组织过度增生，使纵隔内血管受压而引起肺动脉高压，与患者的特征相符。MF的致病因素分为感染性和非感染性两类。非感染性因素包括结缔组织疾病(包括IgG4相关性疾病)、结节病、纵隔放疗等，2例患者均无相关病史，临床实验室检查也不支持。感染性因素主要是组织胞浆菌病和结核。我国结核病高发，而组织胞浆菌病罕见。结核引起的MF通常要比组织胞浆菌病轻，但病情进展缓慢而持续，与此2例患者相符[4]。患者均有“肺结核”病史，抗结核药品治疗不规律；结核免疫学检测指标阳性；支气管黏膜的色素沉着、纵隔内的多发性淋巴结钙化，均支持MF与既往的结核感染相关。但是由于病程较长，纤维化明显，已经难以取得病原学阳性的诊断依据了。而且患者皆为重度肺动脉高压，此时进行支气管镜活检的风险很大，故未能取得病理学的诊断依据。从治疗上看，抗结核药品的治疗效果不佳，糖皮质激素除了对IgG4和结节病引起的MF有一定疗效外，感染性因素所致的MF效果也有限[5]。

侯代伦(首都医科大学附属北京胸科医院影像中心，主任医师)2例患者的影像学表现有一定的共性特点：两肺门对称软组织影，境界不清，包绕支气管及肺动脉。肺动脉主干增宽，左右肺动脉于肺门处局限狭窄，肺动脉与主动脉横径之比大于1.0。该影像符合MF的特点。2例患者均伴有肺门、纵隔淋巴结肿大、钙化及支气管管腔扭曲变形和狭窄，该特点不支持结节病、IgG4相关性疾病和特发性MF，以感染性疾病可能性大，考虑到我国MF的流行病学特征及相关检查的结果，结核感染的可能性大于组织胞浆菌病和真菌感染。例1右肺上叶支气管血管束增粗伴小叶间隔增厚；例2右肺中叶支气管血管束增粗伴磨玻璃状影，与肺静脉回流受阻引起的肺间质水肿有关。

2例患者的支气管镜检查均发现黏膜多发性的色素沉着，需要与支气管色素沉着纤维化(BAF)进行鉴别。两者均可能与原发性肺结核相关。BAF与纵隔内淋巴结结核坏死物质穿透支气管壁有关[6]，影像学特征为局部纵隔和肺门淋巴结的肿大和钙化，叶支气管的狭窄和肺不张[7]。MF和坏死物穿透至纵隔引起机体过度纤维化反应有关，影像学特征为纵隔及肺门的软组织影“包绕”气道和肺血管，导致双侧叶、段支气管和肺血管的变形狭窄。也就是说，BAF主要表现为气道受累，而MF则表现为血管、气道均受累，以血管的受累为主。我国结核相关BAF的报道远多于MF[8]，可能BAF多为活动性肺结核，镜下表现特殊，容易被发现；而MF进展隐匿，主要以影像学为评价标准，使得部分患者漏诊。这2例患者兼有气道和血管的受累，以肺血管受累更严重，诊断倾向于MF。

宫素岗(同济大学附属上海市肺科医院肺循环科，副主任医师)肺动脉高压是MF影响预后的重要并发症。随着病情的进展，患者出现进行性加重的咳嗽、胸闷、气喘症状，以劳力性呼吸困难和右心衰最为常见。例2的临床症状较重，而且并发恶性肿瘤，亟需改善心肺功能进行肿瘤根治手术。所以我们选择了肺血管介入治疗。右心导管检查见主肺动脉收缩压93 mm Hg，舒张压16 mm Hg，平均压45 mm Hg，肺动脉造影发现多支肺动脉近端呈外压性狭窄，尤其是右上、右下肺动脉的压迫更为明显。在右上肺动脉使用微导丝行球囊扩张术2次，右下肺动脉球囊扩张术2次。扩张后肺动脉的管腔虽然没有明显的变化，但是平均压力下降至30 mm Hg，血流动力学有所改善。次日患者胸闷、呼吸困难症状明显好转，从后期可以耐受胃癌根治术也证实其心肺功能确有明显改善。目前，对于MF所致肺动脉明显狭窄者可选用外科手术和血管内支架置入治疗[8]。但对于纤维化累及范围广的患者手术难度极大，需要慎重评估风险和获益。支架置入术后需要接受抗凝治疗，部分患者会发生支架内再狭窄。本例患者我们选择进行了肺动脉球囊扩张松解术，取得了良好的效果，虽然目前还难以预估长期的预后，但仍可成为处理该类型患者的一种可以借鉴的方法。

讨 论

MF是一种罕见的以纵隔纤维增生为特征的疾病[1,9]。由于已发表的文献大多数以病例报告为主，因此缺乏流行病学数据。与病原微生物感染相关的MF报道最多的是组织胞浆菌，结核分枝杆菌感染所致MF较为少见，与淋巴结干酪样坏死物质扩散至纵隔，影响纵隔内的结构有关[10-11]。由于临床表现缺乏特异性，早期容易误诊。这2例患者均因慢性咳喘症状被诊断为COPD达10余年。例2患者喘息症状明显不除外并发COPD的可能，但从血管介入治疗后症状缓解看，主要的致病因素是MF。

结核相关性MF的发病机制尚不十分清楚，主要由原发性肺结核引起[4]。原发性结核感染常伴有纵隔及肺门的坏死性肉芽肿性淋巴结炎。由于结核的诊断和治疗不及时可导致纵隔内形成缓慢而持续的炎症反应，纵隔和肺门淋巴结增大破裂产生包膜外浸润，将结核分枝杆菌抗原释放到纵隔，并刺激纤维炎症反应，最终发展为MF。经组织病理学观察，MF的支气管管壁、血管壁、肺泡间隔均存在明显纤维化反应，伴淋巴细胞的灶状聚集，提示机体免疫系统的“过度”纤维化反应，从而导致的肺动脉、肺静脉、支气管等器官受压狭窄，可引起肺动脉高压及阻塞性通气功能障碍[12]。早期全面评估和抗结核治疗可以抑制坏死性肉芽肿性淋巴结炎向MF演变。

影像学表现是这2例患者诊断MF的重要依据。结核相关性MF的影像学分为两种类型[4,13]：(1)局限型：为软组织密度肿块，通常伴有钙化，病理多表现为肉芽肿性炎；(2)弥漫型：纵隔区域广泛软组织密度影，钙化少见，病理表现为胶原纤维组织增生，少有炎症反应及肉芽肿形成。纤维组织包绕并压迫邻近解剖结构，可以导致支气管狭窄、上腔静脉阻塞、肺动脉及静脉狭窄。这2例患者胸部增强CT扫描共同的特点为：(1)纵隔内脂肪密度被软组织影代替，纵隔及肺门的软组织“包绕”气道和肺血管，导致双侧叶支气管和肺血管的变形狭窄。(2)2例患者分别于右上和右中肺出现了渗出性病变伴小叶间隔增厚、支气管血管束增粗等局限性肺水肿的特征，提示肺静脉受累狭窄。(3)纵膈及肺门的软组织伴有多发性钙化灶，提示该病与结核感染有关。上述特征符合文献有关MF的影像学描述[14-15]。亦有报道表明，MR对于纵隔软组织病变的性质判断和血管受累的范围的检查优于CT，但无法评价是否存在钙化性病灶[16]。

这2例患者支气管镜下均发现黏膜表面多发性色素沉着、支气管扭曲变形、管腔明显狭窄甚至闭塞。需要与BAF进行鉴别。BAF是一种以支气管黏膜色素沉着和支气管炎性狭窄或闭塞为特征的临床综合征。BAF与MF在临床特征上有相似之处：(1)发病原因均可与结核感染相关。但MF多无活动性病变；而60%的BAF与活动性肺结核相关[15]。(2)镜下表现均可见支气管黏膜色素沉着。但BAF主要表现为受累支气管管腔不同程度的狭窄闭塞；而MF支气管弥漫性迂曲变形，多发狭窄甚至闭塞，气道受累的广泛程度更严重[4,7]。(3)影像学表现均可伴有肺门、纵隔淋巴结肿大及钙化。但MF主要表现为纵隔内结构的异常，导致支气管和肺血管的变形狭窄；而BAF则多见于叶支气管的狭窄和肺不张。这2例患者的支气管镜下表现和影像学表现兼有BAF的特征，但广泛性肺血管受累更明显，诊断倾向于MF，但BAF可能是弥漫性MF的一种表现形式，尤其对于结核感染而言，两者可能为同种疾病不同病程的表现[17]。

依据《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》[18]，MF引起的肺动脉高压属于第五类未知因素所致肺高血压。虽然是良性病变，但预后不佳。MF的预后取决于病变的范围和位置，如果双侧肺血管和主支气管受累可导致重度肺动脉高压和阻塞性通气功能障碍，即使明确诊断及给予相应的药品治疗，也难以取得良好的效果。糖皮质激素对于特发性或结节病所致的MF有效，结核相关性MF行抗结核、糖皮质激素治疗效果均不佳[8,19]。血管介入治疗对改善临床症状、提高生存质量具有一定的价值[20]。