经典名方化肝煎胶囊剂的制备工艺研究

李兵，傅庆林，但宇超，严启新，曾琪

（海王（湖北）中医药研究总院有限公司，湖北咸宁 437000）

化肝煎方来源于《景岳全书》（明代张景岳所著，卷五十一），适应症主要为胃痛、胁痛、胃肠溃疡等消化系统疾病和抑郁症[1]。该方由青皮、芍药、丹皮、栀子（炒）、陈皮、泽泻和土贝母等7味中药组成，具有善解肝气之郁，平气逆而散郁火之功效。主要用于治疗怒气伤肝、气逆动火、胁痛胀满和烦热动血等消化系统疾病及抑郁症等。传统上，古方化肝煎都是经过煎煮后以汤剂直接让患者服用，目前也无化肝煎新剂型的相关报道与研究，本研究对其进行新剂型开发，为经典方化肝煎开发利用提供新思路。

1 材料与方法

1.1 实验材料与仪器

原料：青皮、芍药、丹皮、栀子（炒）、陈皮、泽泻和土贝母处方饮片符合《中华人民共和国药典》（2015版）的相关要求；羧甲基淀粉钠、乳糖、糊精、微晶纤维素、玉米淀粉、甜菊糖和预胶化淀粉均为药用级辅料，购于安徽山河药用辅料股份有限公司。

仪器：DHG-9053A台式鼓风干燥箱（上海东麓仪器有限公司），HH-2型数显恒温水浴锅（冠森生物科技有限公司），W3200电子天平（上海析平科学仪器有限公司），DHⅢ-3煎药提取机（徐州渔米电子科技有限公司），DZF-6090真空干燥箱（上海皓庄仪器有限公司），CUM180粉碎机（ALPA埃尔派粉体科技股份有限公司），标准筛（新乡银星机械设备有限公司）。

1.2 工艺路线

根据胶囊剂的剂型特点、处方药材的理化性质和药理作用，结合实际，设计工艺路线为：处方7味中药材加水煎煮提取，提取后药液浓缩、干燥、粉碎后与辅料混合制粒后装入胶囊[2-5]。

1.2.1 提取工艺

根据化肝煎处方青皮、陈皮、芍药各二钱，牡丹皮、炒栀子、泽泻各一钱半，土贝母二至三钱。按处方量比例，即青皮、陈皮、芍药、牡丹皮、炒栀子、泽泻和土贝母质量比为2.0∶2.0∶2.0∶1.5∶1.5∶1.5∶3.0，采用正交设计法对其提取时间、提取次数和加水量进行研究，考察指标为干浸膏的得率，按照公式1计算。其正交试验设计见表1。

表1 工艺优化的因素水平

1.2.2 辅料的选择

如表2所示，选用玉米淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和糊精5种引湿性较低、流动性好、稳定性好的辅料进行研究[6-7]，甜菊糖和羧甲基淀粉钠作为固定添加剂。在制备颗粒剂过程中，主要以颗粒的成形性、流动性和溶解性等为综合指标进行考察，选出最优辅料[8]。

表2 辅料种类的筛选

1.2.3 辅料用量筛选

根据辅料质量不超过干膏粉质量两倍的原则进行辅料配比筛选，重点考察1.0倍和1.5倍原辅料配比。

1.2.4 化肝煎胶囊的制备及装量差异

制备出化肝煎颗粒剂后，通过手工胶囊分装板进行手动装胶囊。装填完毕后，即得到化肝煎胶囊剂，随机抽取10粒胶囊检查装量差异限度，装量差异限度按公式2计算。《中华人民共和国药典》（2015版）规定，装量≥0.3 g的中药胶囊装量差异限度为±10%[9]。平行制备3批胶囊，计算平均装量及装量差异限度。

2 结果与分析

2.1 最佳提取工艺

表3所示为正交试验结果，可知最佳提取工艺为A2B2C3，即最佳水提工艺为：加10倍量水，提取3次，每次提取时间为2 h。

2.2 制剂成型研究

2.2.1 辅料选择

由表4实验结果可见，采用乳糖或糊精作稀释剂的配方2和配方3制成颗粒的成形性、流动性和溶解性都比较好，采用预胶化淀粉的配方5制备颗粒剂时溶化性很差，不符合中国药典要求；配方4用微晶纤维素做稀释剂，成型率和流动性没有配方2和配方3好；故考虑配方2和配方3。而配方2和配方3中，乳糖价格更高，故选用糊精做稀释剂做进一步研究。

表3 正交试验结果

表4 辅料种类的筛选

2.2.2 辅料用量筛选

由表5试验结果可知，当辅料（糊精）质量是干膏粉的1.5倍时，休止角和溶解性与1.0倍时相差不大，但成型率大10%左右，所以糊精与干膏粉配比选择为1.5∶1.0最好。

表5 辅料配比的筛选

2.2.3 装量差异度检查

如表6所示，化肝煎胶囊装量差异限度满足《中华人民共和国药典》（2015版）的要求。

表6 化肝煎胶囊装量差异限度检查（n=10）

3 工艺验证

按照上述化肝煎胶囊剂的制备方法，采用优选出的制备工艺条件：称取糊精150 g、化肝煎干膏粉100 g、羧甲基淀粉钠 5 g、甜菊糖 2 g，加适量水作为润湿剂制备软材（制软材时轻握成团，轻压即散即可），制粒、干燥、整粒后手动填充胶囊。所制得的3批次颗粒剂，制备过程顺利，形状均一，颗粒成形性较好，胶囊装量差异符合规定。这表明所优选的化肝煎胶囊剂的制备工艺是稳定可行的。

4 结语

化肝煎胶囊在古方化肝煎传统制备工艺的基础上进行了新剂型的开发研究。如果完全依据古方剂型，化肝煎汤剂存在服用量大、保存和运输不便等问题，必须进行新剂型开发。化肝煎胶囊的研制克服了传统剂型汤剂缺点，并为经典方化肝煎的进一步研究提供了依据。