吸烟对急性ST 段抬高型心肌梗死急性期心肌损伤及预后的影响

冯泽豪，张 清，柴烨子，苏 璇，孙宝航行，刘启明，严福华，姜 萌#，卜 军#

1. 上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海 200127；2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院放射科，上海 200025

吸烟目前已被流行病学证实是导致多种心血管疾病尤其是急性心肌梗死的危险因素之一[1-2]。然而20 世纪中期多个针对急性心肌梗死的临床试验均发现吸烟患者的预后，尤其是住院期间的死亡率低于非吸烟患者，这一现象被称为吸烟者矛盾[2-3]。随着研究的进一步深入，吸烟者矛盾现象的产生被归咎于吸烟与非吸烟人群的基线差异、对吸烟的不同定义以及吸烟习惯在心肌梗死后可能发生改变等多个混杂因素的影响[4-5]。但是近年的一项大型队列研究[6]发现吸烟患者的住院期间死亡率在调整相关因素后仍低于非吸烟者，因此目前对于吸烟者矛盾现象的解读还存在争议。心肌内出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）作为一种重要的急性心肌梗死后的临床预后指标，不仅反映了心肌缺血再灌注损伤的严重程度，还与吸烟者矛盾现象的出现及消失密切相关[7]，而通过心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）恰好可以非常敏感地发现和诊断IMH。CMR 作为一种较新的非侵入式影像学手段，近几年来不仅加深了人们对各种类型心肌病发生发展过程的认识，也被实际应用于该病的临床鉴别诊断[8-9]。目前国内研究鲜有观察吸烟及IMH 对急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction，STEMI）患者预后影响的研究，因此本研究拟结合CMR 技术探究吸烟与STMI 患者长期预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性多模态影像队列（EARLY-MYO Registry）的子研究[10-11]，回顾性筛选共349 名自2012 年5 月至2017 年8 月纳入队列并且完成至少1 次随访计划的急性STEMI 患者。纳入标准：①符合急性STEMI 的诊断标准[12]。②住院期间完成至少1 次CMR 检查及心脏彩超检查。③入组时为首次心肌梗死且无合并其他心肌病。排除标准：①陈旧性心肌梗死史。②血运重建失败。③合并严重肝、肾功能障碍。④磁共振检查禁忌证。本研究已经过上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会审查（批件号：仁济伦审[2015]015K 号，仁济伦审[2017]083号），并于临床实验数据库注册（注册号：NCT02941315，ChiCTR-OCH-13003046）。

1.2 临床资料收集

吸烟状态仅在入组时收集，分类包括目前吸烟者、既往吸烟者和未吸烟者，其中既往吸烟者与未吸烟者在本研究中被归入非吸烟组，目前吸烟者被归入吸烟组。吸烟组定义为入组前有规律吸烟且总计香烟使用量≥100 支[7,13]，其中入组时自述已戒烟但戒烟时间未超过6 个月的患者仍纳入吸烟组，余定义为非吸烟组。CMR 及心脏超声在入院后的5 d 内完成。所有患者在入院后均抽取5 ～10 mL 血液完成心肌损伤指标、心力衰竭指标等一系列实验室检查。

1.3 分组、随访计划及终点指标

根据患者入组时采集的吸烟状态资料将其分为吸烟组及非吸烟组。患者出院后通过电话或门诊随访至少2 年，收集预后信息。主要终点指标为复合指标，包括全因死亡、再发心肌梗死和卒中；次要终点指标为再发心力衰竭入院。对于多次发生终点事件的患者仅记录最早一次事件类型及时间进行预后统计。终点事件的诊断标准参照中华医学会诊治指南及美国心脏协会等相关指南[14-16]。

1.4 仪器与方法

1.4.1 CMR 扫描 所有患者均使用Ingenia 3.0T 磁共振成像系统（Philips，荷兰）进行检查，电影序列主要用于心脏结构及功能评价，使用平衡稳态自由进动序列结合平行成像，采集2、3、4 腔长轴及从心尖至心底的多层短轴图像，具体成像参数：扫描野300 mm×300 mm，扫描体素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，重复时间（time of repetition，TR） / 回波时间（time of echo，TE）=3.0/1.5， 翻转角45˚。心肌水肿及出血评价，使用心电门控触发短时间反转恢复（short TI inversion recovery，STIR）T2 加权多层自旋回波序列，具体参数：扫描野300 mm×300 mm，扫 描 体 素0.89 mm×0.89 mm×7 mm，TR=2×RR 间 期，TE=80 ms，翻转角90˚。心肌梗死及微循环障碍评价，使用延迟钆增强（late gadolinium enhancement，LGE），扫描前静脉注射0.15 mmol/kg 钆喷酸葡胺注射液（Bayer Healthcare，加拿大）并等待10 ～15 min 后，使用舒张中期反转恢复二维梯度回波序列，具体参数：TR/TE=3.3/1.7，翻转角25˚。

1.4.2 CMR 图像后处理 使用磁共振后处理软件Circle Cardiovascular Imaging®（版本5.5.6.1）对心脏影像进行分析。在多层短轴电影序列中选取收缩末期及舒张末期，从心底至心尖使用锚点工具描绘左心室心内膜及心外膜轮廓，得到收缩末期及舒张末期左心室容积、左心室射血分数及左心室每搏输出量等指标，其中乳头肌被特殊标记并计入心肌质量中。对IMH 的诊断需结合T2-STIR 序列和LGE 序列，在梗死区域内的T2-STIR 低信号被标记为IMH。图像信息通过匿名化处理后交由2 名经过至少1 年标准化培训的医师进行处理。

1.4.3 二维经胸心脏彩超 心脏彩超使用E9 彩色多普勒超声诊断仪（GE healthcare，美国）采集，探头频率1.8 ～3.6 MHz，检查时使患者左侧卧位，根据2016 美国心脏超声协会标准流程进行患者多个切面测量左心室收缩及舒张功能[17]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 及R（版本 3.4.1）软件进行统计学分析。使用Shapiro-Wilk 检验法对定量资料进行正态性检验。符合正态分布的定量资料用±s 表示，2 组间差异比较使用Student-t 检验；非正态分布的定量资料用M（Q1，Q3）表示，2 组间差异比较使用非参数秩和检验（Kruskal-Wallis 法）。定性资料用n （%）表示，使用χ2检验。吸烟与非吸烟组间预后比较使用Kaplan-Meier 生存分析及logrank 检验。对主要终点（全因死亡/再发心肌梗死/卒中）及次要终点（再发心力衰竭入院）的生存曲线调整基于比例风险回归模型（Cox 模型）并对年龄、性别、常见冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）危险因素及左心室射血分数进行校正。使用Cox 模型计算IMH 及吸烟状态对主要终点及次要终点的风险比（HR）及95%CI，同时计算IMH 与吸烟状态在相乘尺度上的交互作用。所有假设检验过程使用双尾检验，其中α=0.05，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吸烟组与非吸烟组基础资料比较

如表1 所示，所有纳入研究的患者中入组时吸烟患者共221 人，占总人数的63.3%，其中吸烟组男性占比（98.6%）远高于非吸烟组（72.7%）。吸烟组较非吸烟组的平均发病年龄提前4.66 岁[ （57.16±8.36）岁vs（61.82±9.69）岁，P=0.000]。吸烟组患者左心室血栓发生率（4.5% vs 10.9%，P=0.023）及脑利钠肽水平[133 （61，241） pg/mL vs 173 （84，419） pg/mL，P=0.000]更低，但在CHD 危险因素、心功能分级、造影结果方面2 组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 吸烟与非吸烟患者的基础资料比较Tab 1 Comparison of baseline characteristics between smokers and non-smokers

2.2 吸烟组与非吸烟组的影像学参数比较

吸烟组的左心室射血分数较非吸烟组有增高趋势，但差异无统计学意义（P=0.074）；吸烟组患者的左心室收缩末期容积指数（LVESV/BSA）小于非吸烟组（P=0.019），同时其左心室舒张末期容积指数（LVEDV/BSA）也小于非吸烟组（P=0.007）。梗死面积、微循环障碍面积及IMH 在2 组患者间差异无统计学意义（P＞0.05）。心脏彩超下吸烟组与非吸烟组患者的中重度舒张功能不全人数差异亦无统计学意义（P=0.349）（表2）。

表2 吸烟组和非吸烟组的影像学比较Tab 2 Comparison of imaging data between smokers and non-smokers

2.3 吸烟状态与主要终点的关系

入组患者中位随访时间为1 418 d，最长随访时间2 656 d；主要终点事件（全因死亡/再发心肌梗死/卒中）共35 件，事件发生率10.0%，其中全因死亡患者共14 人（吸烟组9 人， 非吸烟组5 人），再发心肌梗死19 人（吸烟组12 人，非吸烟组7 人），卒中2 人（吸烟组和非吸烟组各1 人）。如图1 所示，吸烟与非吸烟患者的全因死亡、再发心肌梗死和卒中发生率差异无统计学意义（P=0.570，P=0.507，P=0.593）。未经校正的主要终点（全因死亡/再发心肌梗死/卒中）发生率在2 组患者中差异无统计学意义（P=0.324）（图2A），进一步校正年龄、性别、有无高血压、有无2 型糖尿病后主要终点发生率差异仍无统计学意义（P=0.120）（图2B）。

图1 吸烟与非吸烟患者的全因死亡（A）、再发心肌梗死（B）及卒中（C）发生率比较Fig 1 Comparison of the incidence of all-cause death (A), reinfarction (B) and stroke (C) between smokers and non-smokers

图2 吸烟与非吸烟患者的未校正及校正后主要终点发生率比较Fig 2 Comparison of the unadjusted and adjusted incidences of primary endpoints between smokers and non-smokers

2.4 吸烟状态与次要终点的关系

图3 吸烟与非吸烟患者的未校正及校正后次要终点发生率比较Fig 3 Comparison of the unadjusted and adjusted incidence of secondary endpoint between smokers and non-smokers

研究中共记录31 起再发心力衰竭入院事件，其中吸烟患者13 人，非吸烟患者18 人；非吸烟患者的心力衰竭发生率（14.1%）高于吸烟患者（5.9%）。未经校正前吸烟与非吸烟患者预后差异有统计学意义（P=0.002）（图3A），吸烟对次要终点的未校正HR 为0.344（P=0.003）（表4）。进一步校正年龄、性别、有无高血压、有无2 型糖尿病及CMR 来源的左心室射血分数对吸烟与非吸烟患者的心力衰竭预后的影响，结果可见经校正后的吸烟组与非吸烟组次要终点预后差异无统计学意义（P=0.167）（图3B）。

2.5 IMH 亚组中吸烟与非吸烟患者的影像学及实验室指标比较

如表3 所示，有IMH 的患者中，吸烟组患者的LVEDV/BSA 以及脑利钠肽水平低于非吸烟组（P=0.049，P=0.024）；无IMH 的患者中，2 组患者的左心室形态包括收缩末期及舒张末期容积等差异均无统计学意义（P＞0.05），但非吸烟组患者的梗死面积及脑利钠肽水平高于吸烟组（P=0.002，P=0.023）。

表3 IMH 亚组中吸烟与非吸烟组的影像学及实验室指标比较Tab 3 Comparison of the imaging and laboratory data between smokers and non-smokers in the subgroups with and without IMH

Continued Tab

2.6 IMH 亚组中吸烟与非吸烟患者的预后比较

在研究的所有STEMI 患者中，吸烟对主要终点指标（全因死亡/再发心肌梗死/卒中）无保护作用（HR=0.708，P=0.326）；同时IMH 与吸烟2 个暴露因素在相乘尺度上对主要终点的影响也未见明显的交互作用（P=0.901）。但经过年龄、性别、有无高血压、有无2 型糖尿病及左心室射血分数校正后，有IMH 的吸烟患者的主要终点指标HR 降低为0.266 并具有统计学意义（P=0.008），提示在有IMH的患者中吸烟是主要终点的保护性因素（表4）。

类似地，吸烟在未经基线校正前对所有STEMI 患者再发心力衰竭入院具有保护作用（HR=0.344，P=0.003），但校正基线差异后未发现保护作用（HR=0.546，P=0.167）（表4）。同时IMH 与吸烟2 个暴露因素在相乘尺度上对再发心力衰竭入院的影响未见明显的交互作用（P=0.176）。无IMH 的患者在未经校正前吸烟对再发心力衰竭入院具有保护作用（HR=0.136，P=0.012），但在校正年龄、性别、有无高血压、有无2 型糖尿病及左心室射血分数后保护作用消失（HR=0.202，P=0.065）。

表4 所有患者及IMH 亚组的吸烟状态与主要终点及次要终点发生率的关系Tab 4 Association of smoking status with primary and secondary endpoint in all participants and IMH subgroup

进一步分析IMH 亚组的全因死亡和再发心肌梗死发生率，在无IMH 的患者中，非吸烟组患者的全因死亡和再发心肌梗死发生率明显优于吸烟患者（P=0.024），但是在有IMH 的患者中，非吸烟患者的预后较吸烟患者更差（P=0.023）（图4）。

图4 IMH 亚组中吸烟与非吸烟患者的全因死亡/再发心肌梗死发生率比较Fig 4 Comparison of the incidence of all-cause death/reinfarction between smokers and non-smokers in patients with and without IMH

3 讨论

本研究结果提示：①吸烟组患者的基线状态与非吸烟组存在差异，除年龄及脑利钠肽水平均低于非吸烟组外，左心室血栓发生率也低于非吸烟组。②吸烟组与非吸烟组患者校正后的主要终点指标发生率、次要终点指标发生率未见明显差异。③在有IMH 的患者中吸烟是主要终点事件的保护性因素，而在无IMH 的患者中吸烟患者预后差于非吸烟者。④吸烟组患者心力衰竭发生率较非吸烟组低，但经过校正后吸烟对心力衰竭发生的保护作用不 显著。

吸烟是目前已明确的CHD 危险因素之一，吸烟的危害性在本研究中也可体现，除了吸烟者占急性心肌梗死研究样本的63.3%外，吸烟患者的发病年龄也较非吸烟患者提前了约5 岁，与大多数的研究结果[2,5,18]一致。值得注意的是，吸烟患者的住院期间左心室血栓发生率明显低于非吸烟者，这可能与吸烟患者体内一氧化碳-血红蛋白水平较高有关。一氧化碳是一种重要的调节分子，具有抗氧化、抗血栓等多种作用[19-20]；另一方面，吸烟患者在基线状态时的抗凝、抗血小板治疗较非吸烟者更为激进，其也可能是导致血栓发生率更低的原因。

在影像学指标方面，虽然吸烟患者与非吸烟患者的左心室射血分数差异无统计学意义，但是吸烟患者的左心室收缩末期及舒张末期容积优于非吸烟患者，这提示至少在短期内（＜30 d）吸烟患者的心肌梗死后心室重构严重程度较非吸烟患者轻。Symon 等[7]的研究利用CMR 证实吸烟患者心肌梗死后30 d 内的心室重构情况确实好于非吸烟人群，与吸烟者矛盾现象一致，但是这种吸烟保护作用却在有IMH 的患者中消失。目前已知IMH 是心肌梗死患者预后不良的危险因素之一[21-22]，本研究发现在无IMH 的患者中，即排除了IMH 这一混杂危险因素影响后，吸烟患者的全因死亡及再发心肌梗死预后显著差于非吸烟患者，这提示吸烟本身是影响患者预后的重要危险因素之一。但非常有趣的一点是，在有IMH 的患者中，吸烟患者的全因死亡、再发心肌梗死及卒中预后优于吸烟患者，且经过基线校正后仍表现为保护性因素（HR=0.266，P=0.008）。本研究结果并没有在有IMH 的患者中发现长期预后中吸烟者矛盾现象的消失，与上述研究结果不一致，可能的原因有：对IMH 的诊断方式不同，在本研究仅使用T2-STIR诊断IMH，而上述研究还结合了T2* mapping（T2*定量映射序列）结果；对吸烟行为的适用定义不同；非吸烟患者对IMH 这一危险因素更加敏感。IMH 是缺血再灌注损伤的一种表现，主要是由于心肌梗死后冠状动脉微血管结构损伤后大量的红细胞溢出至心肌细胞间质造成[23]。吸烟患者的微循环长期处于缺氧状态，对于缺血再灌注损伤可能会比一般人群更不敏感，同时尼古丁还具有一定的促血管新生的作用[24]，因此当同样面临缺血再灌注损伤时，吸烟患者由于长期处于缺氧代偿状态，可能导致心肌损伤轻于非吸烟患者，从统计学上表现为吸烟的保护性作用，但其机制还有待于进一步研究证实。

虽然吸烟患者的心力衰竭发生率低于非吸烟患者（5.9% vs 14.1%，log-rank P=0.002），但是在经过年龄、性别、CHD 危险因素及左心室射血分数等常见的影响预后的因素及基线差异校正后，吸烟对心力衰竭发生率的影响不再显著（P=0.168），提示吸烟对心力衰竭的保护作用很大程度上是因为基线的差异导致而非吸烟的保护作用。然而，综合所有入组患者的临床事件，在经过基线校正后，并未发现吸烟患者的主要终点指标发生率（P=0.120），次要终点指标发生率（P=0.168），全因死亡（P=0.570）、再发心肌梗死（P=0.507）及卒中（P=0.593）发生率优于非吸烟患者，这说明吸烟并未对心肌梗死患者的长期预后起到保护作用，没有所谓的吸烟者矛盾现象。吸烟作为一种明确的心血管事件危险因素，无论是在发病前的一级预防还是发病后的二三级预防中都应该积极戒除，吸烟者矛盾现象并不能作为不干预吸烟行为的理由。吸烟不仅会导致一般人群心肌梗死的发生率升高，还同时提早了心肌梗死的发病年龄，虽然在心肌梗死后短期内对心室重构上存在一定益处，但从长期预后来看一定是不利于患者的康复及生活质量的。

本研究尚存在一些局限：①按照入组时的吸烟状态进行分组，忽略了一部分在心肌梗死后戒烟、复吸患者。② 缺少对吸烟剂量的记录，患者的预后可能与吸烟指数存在一定的关系。③IMH 的诊断在没有T2* mapping 序列的辅助下可能存在少数误诊或漏诊患者。

综上所述，研究并未发现吸烟对急性心肌梗死患者的主要终点及次要终点具有保护作用，在合并IMH 时吸烟对全因死亡、再发心肌梗死及卒中具有一定保护作用，但在无IMH 的患者中，吸烟患者预后差于非吸烟患者。

参·考·文·献

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