影响万古霉素血药浓度因素及临床药师干预对治疗效果的影响

连玉菲，杨玉鹏，王彦泽，张 玥，邱学佳，方灵芝，刘洪涛

万古霉素属于一种糖肽类抗生素，常用于治疗革兰阳性细菌感染相关疾病。若血药浓度不达标，会对患者产生不利的影响[1]；若浓度过高，则会产生耳及肾毒性反应。为了保证万古霉素治疗的疗效及安全性，需要结合患者的肌酐清除率，确定给药剂量，特别是老年患者、新生儿及肾功能不全患者等，应对血药浓度进行监测[2]。但研究发现，即使对某些患者按照肌酐清除率确定给药剂量，仍存在血药浓度未达标的情况[3]。因此，本研究对影响万古霉素血药浓度的相关因素进行分析，加强临床药师干预，以提高万古霉素的临床治疗疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2018-07至2019-07在我院接受万古霉素血药浓度监测的患者120例，结合实验室检查、医学影像学检查、病历情况等，对入选的120例基本情况(包括：性别、年龄、身高、体重、白蛋白水平、肌酐、基础病、血药检测浓度等)进行收集。纳入标准[4-6]：(1)年龄≥18岁；(2)静脉注射万古霉素治疗；(3)为初次给药；(4)在对万古霉素血药浓度进行监测时，给药达到3～4个维持剂量；(5)临床资料完整，且对本研究方案知情同意。排除标准：(1)血药峰浓度未达到稳定血药浓度；(2)血药浓度水平>50 μg/ml。

1.2 方法 注射用盐酸万古霉素由浙江医药股份有限公司生产，批准文号为国药准字H20033366号，规格为0.5 g(50万U)。采用荧光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay analysis，FPIA法)对万古霉素血药浓度进行监测。采用Vital Scientific公司生产的型号为Viva-E全自动生化分析仪，试剂为Siemens HealthcareDiagnostics Inc生产的万古霉素检测试剂(生产编号：4W019UL)。将万古霉素血药浓度未达标与超标的86例随机分为干预组与非干预组，每组43例，临床药师对干预组进行干预，干预方法：临床药师首先对患者临床资料进行查看，结合万古霉素治疗指南，针对患者的具体情况制定个性化的给药建议，并通过血药浓度检测报告单与电话沟通等方式，对万古霉素给药剂量进行调整。

2 结 果

2.1 影响血药浓度的单因素分析 经单因素分析，影响万古霉素血药浓度的因素包括年龄、BMI、血浆白蛋白水平、肌酐清除率、中重度外周水肿、肝功能异常及基础性疾病(P<0.05，表1)。

表1 影响万古霉素血药浓度的单因素分析结果

2.2 影响血药浓度的多因素分析 将上述单因素分析存在统计学差异的相关因素代入多元Logistic回归模型，结果显示年龄、中重度外周水肿、肾功能异常及BMI为影响万古霉素血药浓度的相关因素，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 影响万古霉素血药浓度的多因素分析结果

注：F=10.293，P=0.038，R2=0.302(β表示偏回归系数，β’表示标准化回归系数；S.E.表示标准误)

2.3 干预效果对比 干预组血药浓度达标率、患者30 d病死率及不良反应发生率均优于非干预组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组接受万古霉素血药浓度监测患者的干预效果比较 (n；%)

3 讨 论

目前，国内关于万古霉素血药浓度监测依据为血药谷浓度，主要参考美国的相关指南。万古霉素血药谷浓度应达到10～20 mg/L，而对于其他疾病(菌血症、心内膜炎、脑膜炎、院内感染性肺炎)患者血药浓度则可达到15～20 mg/L[7，8]。在国内，万古霉素血药浓度达标率较低，均在50%以下[9，10]，且对于重症疾病患者而言，万古霉素血药谷浓度达标率则更低。

本研究发现，万古霉素血药浓度达标率仅为28.33%，考虑存在除了肌酐清除率外的其他相关影响因素，或者影响万古霉素血药浓度的相关因素还有很多，这些因素均参与到了万古霉素血药浓度的变化之中[11-13]。首先，毋庸置疑的一点就是血肌酐水平会对万古霉素血药浓度产生一定的影响，但是血肌酐水平还会受到其他相关因素的影响，如患者性别、年龄、血白蛋白水平、药物自身及肾功能等方面因素的影响。万古霉素广泛分布于患者机体之中，除了可在心肺肾等脏器之中的药物浓度较高，在各种体液之中也有较高的浓度，包括腹水、尿液、心包液、炎性状态下的脑脊液及滑膜液等[14]。因此，当患者发生中重度胸腔、腹腔等外周积液的情况下，可能会影响万古霉素血药浓度。同时，万古霉素与蛋白之间的结合率在30%～55%，对于终末期肾衰竭患者而言，该结合率则显著下降18%[13]。对此，应该对影响万古霉素血药浓度水平的相关因素进行深入剖析，从而为临床诊疗提供一定的参考依据。

本研究经单因素及多元Logistic回归分析，结果显示，年龄、中重度外周水肿、肾功能异常及BMI为影响万古霉素血药浓度的相关因素。患者年龄越大、肌酐清除率水平越低，万古霉素血药浓度就会越高。老年患者由于肝肾功能异常或者衰减，会使万古霉素药物代谢与排泄率显著下降，药物在机体之中的代谢速率变缓，有效延长了机体内药物半衰期，长时间及大量使用万古霉素极易引起药物在机体内蓄积，血药浓度水平上升。由此可以看出，患者年龄越大，肾功能异常，会对万古霉素血药浓度水平产生显著性影响[15]。此外，中重度外周水肿由于会引起炎性反应，在一定程度上会对血液内稳态产生一定的影响，因此，血液代谢药物的能力也会受到一定的影响。本研究结果还显示，BMI也是影响万古霉素血药浓度的危险因素，患者BMI水平高，脂肪水平一般较高，发生心脑血管疾病的风险较高，会对血液循环产生一定的影响，因此会对万古霉素血药浓度造成一定的影响[16]。本研究还对86例万古霉素血药浓度未达标患者进行分组研究，结果显示，干预组血药浓度达标率、患者30 d病死率及不良反应发生率均优于非干预组，差异有统计学意义，此结果与文献[17]报道结果相符。

综上所述，影响万古霉素血药浓度的相关因素包括年龄、中重度外周水肿、肾功能异常及BMI，对此，临床药师应该强化对血药浓度进行干预，以提高药物效果。