原发性胆囊小细胞神经内分泌癌1例报告

温明博，林嘉恒，劳学军

1 病例资料

患者，男性，65岁，因“反复右上腹疼痛半月”入院。患者无明显诱因出现右上腹阵发性疼痛半个月，为阵发性绞痛，多于夜间发作，持续1～2小时后可自行缓解，无伴畏寒发热、黄疸、腹胀、恶心呕吐、呼吸困难等症状。行B超可见胆囊结石，结石大小约59 mm×15 mm。为求治疗，于2018年3月21日入院。既往史无特殊，个人史无特殊。

入院查体：皮肤、巩膜无黄染，腹平软，右上腹压痛，无反跳痛，Murphy征（+），移动性浊音（-）。肿瘤标志物CA199：336.49 U/mL（正常值0～35 U/mL）、CEA 12.56ng/mL（正常值0～5 ng/mL）、AFP3.17 ng/mL（正常值0～9 ng/mL）。入院行腹部B超提示：肝内胆管及胆总管超声考虑炎症性改变，肝内胆管内散在强回声光斑，考虑①肝内胆管胆汁沉积；②肝内胆管结石，胆囊增大，胆汁淤积并胆囊炎声影，胆总管上段扩张。全腹CT示：②肝内外胆管及胆总管扩张并积气，考虑胆汁淤积并胆管炎，胰管稍扩张；②黄色肉芽肿性胆囊炎（图1）。胃镜示：十二指肠球降交界狭窄。综合患者病情手术前考虑不除外胆囊恶性肿瘤。

患者于2018年3月29日在全麻下行开放胆囊切除术，术中见胆囊壁厚，胆囊大小约7 cm×5 cm×4 cm，与网膜稍粘连，给予完整切除，术后大体标本可触及结石，最大直径约1.5 cm。手术中快速病理报告为炎症性改变。术后病理示：镜下见胆囊壁增厚，粘膜上皮大部分已脱落，胆囊壁全层见弥漫的小细胞浸润，瘤细胞形状不规则，圆形至梭形细胞核深染，核仁不明显，胞质少，境界不清，呈巢状，片状或条索状排列，间质纤维组织增生。免疫组化：Pan⁃CK（+），CK19（+），CK8（+），Syn（+），CgA（+），NSE（-），LCA（-），Ki⁃67 40%～50%阳性。符合：胆囊小细胞神经内分泌癌（图2、图3）。术后CKIT检测9外显子、11外显子、13外显子、17外显子均没有突变；PDGFRA检测12外显子同义突变、18外显子没有突变。故给予甲磺酸伊马替尼每天400 mg治疗，服药后无明显不良反应，要求患者定期随访，但因家属积极性较差，未能按计划进行，患者于术后五个月死亡。

图1 原发性胆囊小细胞神经内分泌癌CT

2 讨论

神经内分泌肿瘤在全部恶性肿瘤中所占比例不到1%，其中来源于胃肠道的神经内分泌肿瘤较为多见，约占神经内分泌肿瘤的66%［1］。而胆囊小细胞神经内分泌癌（small⁃cell gallbladder neuro⁃endocrine carcinoma，GB⁃SCNEC）在神经内分泌肿瘤中极为少见，在神级内分泌肿瘤中仅占约0.5%，在胆囊肿瘤中也仅占约2.1%［2］，据统计此疾病约68%患者为60岁以上女性。胆囊小细胞神经内分泌癌在整个病史中多无典型临床表现，多表现为右上腹疼痛、黄疸及体重减轻等症状，甚至有些患者无临床表现，在体检时意外发现胆囊占位，故该疾病多被首诊为胆囊息肉、胆囊结石、胆囊炎等。仅有不到1%患者［3］可表现为面色潮红、水肿、腹泻以及喘息等类癌综合征表现。同时临床检验和影像学检查均难进行早期诊断，其中部分与胆囊癌难以鉴别，因此胆囊小细胞神经内分泌癌多表现为起病隐匿、早期诊断困难等特点，常需术后病理及免疫组化中特异性标记物得以确诊。

图2 原发性胆囊小细胞神经内分泌癌镜下HE染色图片

图3 原发性胆囊小细胞神经内分泌癌镜下免疫组化图片

胆囊小细胞神经内分泌癌在临床中较为罕见，目前仍无系统有效的治疗方案，因此其5年生存率仍不足10%［4］。但目前仍认为手术治疗为该疾病的首选方法，但即使进行足够范围的手术切除，但患者的总体生存期仍不理想。目前因胆囊小细胞神经内分泌癌临床病例较少，有学者尝试使用顺铂和伊立替康及顺铂和多西他赛两种药物组合的方式对此疾病进行干预，在个例中可表现为肿瘤缩小和生存期延长［5，6］，但仍无充足的证据，被临床广泛应用。目前在神经内分泌肿瘤中的研究发现，患者血液中血管内皮生长因子（VEGF）的表达可帮助分析病情进展情况［7］，因此其可能成为神经内分泌肿瘤有效的作用靶点。有研究认为靶向治疗药物依维莫司及多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼可显著延长神经内分泌肿瘤患者的生存期［8，9］。生长抑素及其类似物对于神经内分泌肿瘤的延缓进展及改善症状方面也有着较好的临床效果。对于免疫治疗目前尚无较好的相关研究和病例报告。此例病人结合病情以及CKIT以及PDGFRA检测结果，选用酪氨酸激酶受体抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗，未使用长效生长抑素类药物，最终患者术后5个月死亡。可能虽然伊马替尼和舒尼替尼均为络氨酸激酶抑制剂，但舒尼替尼的靶点更针对胆囊小细胞神经内分泌癌，亦或许存在个体差异。同时，络氨酸激酶抑制剂结合生长抑素或其它治疗方法是否可表现出更好的治疗效果，还有待进一步的研究。

综上所述，胆囊小细胞神经内分泌癌是一种十分罕见的神经内分泌肿瘤，其无典型临床表现，诊断难，易误诊，明确诊断需通过病理检查，以及欠缺有效、系统的治疗手段。胆囊小细胞神经内分泌癌恶性程度极高，总生存率低。目前首选治疗手段为手术治疗，辅助行化疗治疗有一定的治疗效果，但以上治疗整体治疗效果欠佳，分子靶向治疗及免疫治疗可能有助于提高整体生存期，但仍需进一步研究。由于此疾病的总体发病率低，分布分散，对于该疾病的发病机制、进展机制等研究还较少，对于该疾病的系统、有效的治疗，目前还有待进一步深化研究。