CA125预测体外受精-胚胎移植后先兆流产患者预后的研究

习文双 董熙远 艾继辉 靳镭

作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心

流产是妊娠早期最常见的并发症，发病率约20%。先兆流产是指妊娠28周前出现阴道出血和下腹痛，无妊娠组织排出，宫颈口未扩张，B超下可见胎心。多数患者经休息和治疗后可继续妊娠，约3%～16%的患者症状不断加剧，进展为流产。目前，血清生化指标可预测先兆流产进展为流产的风险[1]。糖类抗原125(CA125)是一种糖蛋白，最早发现于卵巢癌细胞，临床上常被用作卵巢癌的生物标志物。有研究显示，CA125可预测自然受孕的先兆流产患者的预后[2]。但是，CA125在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)人群中的效果尚不清楚。本研究旨在评估CA125对IVF-ET后先兆流产患者的预后的预测效果，并寻找合适的CA125切点值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年7月—2019年3月我院生殖医学科病房收治的IVF-ET后先兆流产患者191例。其中，继续妊娠组(因先兆流产入院，后续正常妊娠)122例、流产组(因先兆流产入院，后续进展为流产)69例。入组标准：IVF-ET后受孕者；孕6周早孕B超确定单胎妊娠，并可见胎心；≤12孕周时无明显诱因出现先兆流产症状，即阴道出血，伴或不伴有下腹痛，妇科检查宫颈口未扩张；入院后第一次B超提示胎心仍可见。排除标准：自然妊娠、诱导排卵和(或)人工授精者；因遗传性疾病、反复性流产等行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)的患者；患有子宫畸形、宫颈机能不全、阴道纵膈等生殖道畸形；患有高血压、心脏病、糖尿病等基础疾病；肿瘤疾病、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或卵巢过度刺激综合征合并妊娠者。

1.2 研究方法 患者入院后维持黄体支持治疗不变，并给予保胎治疗：间苯三酚(商品名：艾朴，湖北午时药业股份有限公司产品)80 mg持续静脉缓慢滴注。B超检查：孕≤12周的早孕超声检查均采用经阴道B超[型号：Prosound 6，日立阿洛卡国际贸易(上海)有限公司产品]。B超检测的指标主要包括孕囊、卵黄囊、胚芽、顶臀径、胎心率，是否存在宫腔内积血等。患者入院后即进行CA125、血常规、尿常规等检测，血CA125的检测采用化学发光微粒子免疫检测法(CA125试剂盒为美国雅培公司产品)。所有患者均随访至终止妊娠或流产。1.3 统计分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布方差齐的数据组间比较采用方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，各指标的预测效果采用受试者工作特征曲线(ROC)分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

表1 继续妊娠组和流产组一般情况比较

表2 继续妊娠和流产患者妊娠相关指标的比较

2.1 两组一般情况的比较 两组之间年龄、不孕年限、不孕类型、基础FSH水平、AMH水平和AFC均相近，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组妊娠相关指标的比较 继续妊娠组和流产组患者的孕周、阴道出血时间、胎心率、血D-D水平差异均无统计学意义。流产组患者的血CA125水平高于继续妊娠组，差异有统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表3 各指标预测先兆流产预后的ROC曲线分析

2.3 各指标预测效果的比较 采用ROC曲线评估各指标预测IVF后先兆流产患者预后的能力，D-D和FHR的预测效果均较差，ROC曲线下面积(AUC)显示分别为0.52(95% CI：0.43～0.60)和0.54(95% CI：0.46～0.63)。CA125的预测效果较好，切点值为37.5 U/mL，敏感性为95.9%，特异性60.1%，Youden指数为0.56，AUC为0.86(95% CI：0.81～0.92)。CA125联合FHR的预测能力也较好，AUC为0.86(95% CI：0.81～0.92)，但其预测能力较单一使用CA125无明显提高。见表3、图1。

3 讨论

图1 各指标预测先兆流产预后的ROC曲线分析

既往研究对多种临床指标的预测价值进行了评估，主要包括超声指标(如孕囊大小、顶臀径、胎心率等)和生化指标(如hCG、孕激素、雌激素、PAPP-A、CRP等)，其中多数指标的预测效果并不理想。超声检查对预后有一定的预测价值，胎心率低(＜110 bpm)的患者进展为流产的风险较高，其敏感度为68.4%，特异度为97.8%[3-4]。但是，敏感性较低的指标不易早期识别流产的高危人群，容易造成漏诊。此外，反复的B超检查过程繁琐，增加了患者的负担，且经阴道B超操作可能诱发或加剧阴道出血。孕激素可抑制缩宫素介导的子宫平滑肌收缩和前列腺素释放。既往研究显示，孕激素对妊娠结局有一定的预测作用[5]。但是，IVF-ET后的患者均常规使用外源性孕激素进行黄体支持，干扰了血孕激素的测定，故孕激素不适用于对IVF-ET人群的预测。本研究显示，CA125的预测效果较好，其敏感性可达95.9%。

CA125最早发现于卵巢癌细胞，故CA125常被用作卵巢癌的生物标志物。除卵巢癌外，其他生理或病理过程也可导致血CA125升高，如月经来潮、妊娠、子宫内膜异位症、腹膜炎等[6]。既往研究显示，CA125能够有效预测先兆流产患者的预后，其灵敏度约90%，特异度约88%。先兆流产的患者中，最终发展为流产的患者的血CA125水平显著高于继续妊娠的患者[7]。但是，CA125能否适用于IVF-ET人群尚缺乏临床证据。此外，既往研究均未使用保胎治疗，而目前我国的先兆流产患者常规使用保胎治疗。本研究结果显示，流产的患者血CA125水平高于继续妊娠的患者。所以，对于IVF后的先兆流产患者，血CA125水平较高提示后续进展为流产的风险较高，应建议患者注意动态监测，如择期复查B超或CA125。必要时尽早进行保胎治疗。

胚胎着床后，内细胞团逐渐发育为胎儿部分；滋养细胞分化为两层，内层为细胞滋养细胞，外层为合体滋养细胞。滋养细胞侵入子宫内膜，逐渐发育成绒毛膜，与底蜕膜共同构成胎盘。妊娠早期，CA125在绒毛膜和蜕膜中的表达水平较高，而在羊膜和滋养细胞中表达量很低。因母胎屏障的存在，孕妇血清中CA125的含量一般很低。先兆流产患者的滋养细胞与绒毛膜、蜕膜之间发生剥离，局部出现创面，蜕膜小血管破裂，CA125即可进入母体血液，导致血清CA125水平升高[8-9]。继续妊娠和流产的患者血CA125水平存在差异，可能的机制是：继续妊娠者的胚胎活性较好，滋养细胞、绒毛膜和蜕膜可以继续增生，及时修复创面，阴道出血减少或停止，妊娠可继续进行。开放的蜕膜小动脉及时闭合，故绒毛膜和蜕膜细胞中的CA125释放入血的量有限。而流产者的胚胎活性较差，滋养细胞坏死，与绒毛膜、底蜕膜间的剥离面逐渐增大，蜕膜小动脉持续开放，大量CA125进入母体血液，导致血CA125水平较高。

本研究验证了CA125对于IVF-ET后先兆流产患者的预后的预测价值。但是，CA125在临床应用中需注意以下几点：首先，多种疾病也会导致血CA125上升，临床工作中使用CA125需排除子宫内膜异位症、子宫腺肌症、肿瘤和OHSS等。其次，CA125的切点值便于临床工作中对高危人群的甄别，但既往研究的结果均来自自然受孕人群，且报道不一。Fiegler等[10]的研究指出，CA125的切点值为43.1 U/mL，而卢青虎等[11]的研究则推荐切点值为28.3 U/mL。本研究的结果显示，IVFET后人群的CA125切点值为37.5 U/mL。最后，本研究的结果显示，CA125预测的敏感性为95.9%，与既往报道相近；而特异性为60.1%，低于既往研究报道的在自然受孕人群的特异性可达80%。所以，使用CA125预测可以有效甄别出流产的高危人群，但可能误诊率较自然受孕人群高，应结合临床症状、B超检查和/或其他生化指标帮助临床判断。

综上所述，CA125可有效预测IVF-ET后先兆流产患者的预后，CA125较高提示流产的风险较高，其切点值为37.5 U/mL。在临床使用时需注意排除基础疾病，并注意控制误诊率。