奥希替尼初始治疗EGFR突变的肺腺癌伴双肺弥漫性转移1例

朱祥 郭依丹 王蓓娟 黄娴 倪殿涛

临床资料

患者本地女性,39岁,因“体检发现肺占位3天”于2019年8月22日入院。患者入院前3天体检时查胸片，提示两肺多发结节影，后至当地医院完善胸部CT，示两肺弥漫性结节，转移可能(图1)；肿瘤标记物：CYFRA211 12.67 ng/mL，NSE 9.43 ng/mL。病程中患者否认发热、盗汗，无明显咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、咯血等症状。否认吸烟史，无肺癌家族史。入院查体：神志清，精神良好，全身皮肤无黄染，颈部浅表淋巴结未及肿大。口唇无紫绀，听诊两肺呼吸音减低，未闻及明显干湿性啰音。心腹查体无特殊异常，双下肢无水肿。入院查生化全套正常；凝血功能正常；血气分析：PH 7.441，氧分压(PO2)78.3mmHg，氧饱和度(SO2) 97%，二氧化碳分压(PCO2) 33.9mmHg；完善PET-CT：两肺弥漫性病变，左肺占位性病变，考虑肺癌伴肺内转移，两侧肺门及纵隔淋巴结肿大；胆囊结石；肝、脾、胰腺、双侧肾脏及肾上腺未及异常。头颅MRI平扫+增强未见明显异常。完善经皮肺穿刺活检，病理(图2)提示：(肺组织)腺癌。组织标本基因检测提示EGFR19外显子缺失。诊断“肺腺癌(T4N3M1a)，肺内转移癌，淋巴结转移癌”。给予患者单药口服奥希替尼片80mg，1次/日。服药1周左右患者出现颜面、头皮、会阴区皮疹，伴轻度瘙痒。1月后门诊复查肝肾功能正常；血常规正常；胸部CT提示两肺弥漫性结节，较前减少(图3)。嘱患者继续口服奥希替尼治疗，定期复查随诊。

图1 a.肺窗胸骨柄层面，两肺弥漫性结节；b.纵隔窗胸骨柄层面，结节基本滤过。c.肺窗右肺动脉干层面，两肺弥漫性结节； d.纵隔窗右肺动脉干层面，结节部分滤过。 e.肺窗膈顶层面，两肺弥漫性结节，部分融合； f.纵隔窗膈顶层面，结节部分融合。

讨 论

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)目前仍然是全球肿瘤死亡的主要病因[1]。以吉非替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)为代表的第一、二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)与化疗方案相比，显示出良好的临床效果，患者获得了更好的无进展生存期[2-4]，因此成为EGFR突变型晚期NSCLC主要治疗药物。然而，大部分患者在治疗9～12个月内对初始EGFR-TKIs产生耐药性[5]。其中EGFR-T790M突变是最常见的获得性耐药机制[6-7]。奥希替尼(AZD9291，osimertinib)是一种新型强效、选择性的第三代不可逆EGFR抑制剂和T790M耐药突变体抑制剂，该药物在体外有效抑制EGFR(+)和EGFR(+)/T790M(+)突变细胞系的信号通路和细胞生长，但对野生型EGFR活性较低。研究显示，奥希替尼对比培美曲塞联合铂类化疗治疗效果，中位缓解持续时间明显延长，且安全性高，不良反应轻[8]。

图2 a：4倍镜下组织病理切片; b：10倍镜下组织病理切片；c：20倍镜下组织病理切片

图3 a.肺窗胸骨柄层面，两肺少许结节； b.纵隔窗胸骨柄层面，结节基本滤过。c.肺窗右肺动脉干层面，两肺少许结节；d.纵隔窗右肺动脉干层面，结节基本滤过。 e.肺窗膈顶层面，两肺少量结节，部分融合；f.纵隔窗膈顶层面，结节部分融合。

EGFR家族中，19外显子缺失和 21外显子L858R突变构成约占EGFR突变90%[11]。其他基因突变如E709X、G719X、S768I、P848L、L861Q和20外显子插入等，通常被称为罕见突变，分布于18～21外显子中[12]。目前发现奥希替尼不仅针对EGFR T790M突变，同样对 EGFR 19 外显子缺失及 21 外显子L858R突变的患者效果亦同样显著[13]。He等[14 ]对EGFR19外显子进行了结构分析，结果发现19外显子插入或缺失区域都有氨基酸变化，通常是残基L747的Leu被Pro、Thr或Ser替换。奥希替尼与突变后的19外显子进行不可逆结合，阻断EGFR下游信号途径，从而抑制肺癌细胞生长。本文报道该例肺腺癌晚期EGFR19外显子突变患者，初始治疗服用奥希替尼取得了显著疗效，佐证了该药物的疗效。

奥希替尼虽临床治疗效果显著，但耐药仍不可避免。EGFR C797S突变是目前最常见的耐药机制[10,15]。奥希替尼与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S 突变影响了奥希替尼与半胱氨酸C797在ATP结合位点的结合，导致EGFR-TKI 失去阻断 EGFR 通路的作用。研究显示[16]一线应用奥希替尼后如出现C797S突变，再次使用吉非替尼或阿法替尼，仍可取得良好疗效。除了EGFR C797S突变外，G796D 突变、T790M消失、EGFR 扩增、HER2突变、MET扩增、PIK3CA突变等可引起奥希替尼耐药的机制亦已被发现。因此，在三代EGFR-TKI治疗后如出现肿瘤进展，应再次进行组织活检或收集血浆循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA，ctDNA)，进一步明确耐药机制，及时调整药物治疗，让患者获得更长的生存期。

目前报道奥西替尼主要的副作用为消化道反应和皮疹，而腹泻和皮疹的发生率随着剂量的增加而升高[9]，少数患者出现肺炎、肺栓塞和胸腔积液。但值得注意的是，在JNNE PA[9]和GOSSG[17]试验中，发生了4例严重的肺间质肺炎，研究人员认为这些病例可能与奥西替尼有关。在DE MARINIS F[18]的研究中，4例奥西替尼组患者由于呼吸衰竭、肺炎和缺血性中风也报告了严重不良事件。而在肝功能正常或轻度至中度肝损伤的患者中迄今为止尚无严重不良事件的报道。总体而言，奥西替尼是一种相对耐受良好的EGFR-TKI，其毒副反应和耐受性均优于第一代和第二代。