原发性闭角型青光眼黄斑区视网膜血管密度的相关性研究＊

余学清，魏伟，张旭

（南昌大学附属眼科医院，江西省眼科学重点实验室，江西省眼科疾病临床医学研究中心，南昌330006）

青光眼是全球首位不可逆致盲眼病，是一组进行性视神经损害、最终损伤视力的疾病的统称。原发性闭角型青光眼 （primary angle-closure glaucoma，PACG）在亚洲高发，据统计47.5%的原发性闭角型青光眼患者源于中国[1，2]。其发病机制复杂，血管-血流动力学学说是广为接受的学说之一。既往对闭角型青光眼视网膜血流的研究主要依赖彩色超声多普勒血流成像和荧光素眼底血管造影。但彩色超声多普勒血流成像因局限于部分主要动脉而无法测量眼部微血管血流，实际应用受到限制；荧光素眼底血管造影有创且无法对结果进行分层和量化；导致相关研究难以为继[3，4]。光学相干层析扫描血管成像 （optical coherence tomography angiography，OCTA）技术的诞生，使得我们对青光眼视网膜血管的量化分析成为可能。既往对PACG视网膜血流的研究主要集中于视乳头旁区域。Zhang等发现急性闭角型青光眼视盘旁视网膜血管密度与神经纤维层厚度和黄斑神经节细胞-内丛状层厚度呈正相关，与视野平均偏差和杯盘比呈负相关[5]。Jo等的研究则表明在PACG中，高眼压和变薄的神经纤维层厚度与视盘旁视网膜血管密度的降低有关[6]。以上结果提示视盘旁血管密度可能与PACG疾病进展相关联。但是PACG黄斑区视网膜血管密度是否存在类似的相关关系尚未见报道。为此，本研究采集PACG黄斑区视网膜血管密度，对其相关因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2019年9月1日-2020年2月1日在南昌大学附属眼科医院确诊为PACG的41例60眼的临床资料进行回顾性分析。原发性闭角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）纳入标准：根据《我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识（2014年）》确诊为原发性闭角型青光眼的患者。排除标准：⑴伴其他可引起闭角型青光眼的继发性因素或伴眼外伤、葡萄膜炎、视网膜及脉络膜疾病病史；⑵既往有眼部激光治疗或手术史；⑶伴有高血压、糖尿病、血液系统和其它心脑血管疾病；⑷无法配合完成检查或随访。本研究经南昌大学附属眼科医院伦理委员会审核批准，研究过程遵循赫尔辛基宣言，所有受检者均签署知情同意书。

1.2 方法 所有受试者于检查前测量血压，采集详细病史，包括现病史、既往史、家族史并进行以下眼科检查：⑴眼科常规检查 包括裸眼视力、Goldmann压平眼压测量、裂隙灯显微镜、房角镜、90 D前置镜眼底检查、A超、超声生物显微镜检查；⑵屈光度检查 所有患者在自然瞳孔下进行客观验光、主观验光和最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）检查，视力转化为 LogMAR 视力；⑶视野检查 采用HFA-720i型全自动视野计（德国Carl Zeiss公司）24-2 SITA-Standard程序进行视野检测，检查时对屈光不正患者进行戴镜校正，结果需满足假阴性率、假阳性率≤15%，固视丢失率≤20%；⑷光学相干断层扫描及光学相干断层扫描血管成像检查 采用CIRRUS HD5000光相干断层扫描仪 （optical coherence tomography，OCT）(德国Heidelberg公司)在自然瞳孔状态下进行眼底扫描检查。测量视盘周围平均视网膜神经纤维层厚度(retinal nerve fibre layer thickness，RNFLT)、黄斑神经节细胞-内丛状层厚度（Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer Thickness，GCIPLT）、黄斑中心凹视网膜厚度（foveal retinal theickness，FRT）；OCTA 测量黄斑区直径6x6mm范围，采用系统自带的AngioPlex分析程序采集血管密度参数：采集表层视网膜（内界膜到内从状层）的区域内血管长度与区域面积的比值即血管长度密度 （vessel skeleton density，VSD）和区域内血管覆盖面积和区域面积的比值即血管灌注密度(vessel area density，VAD)，并分区进行测量（图1）。

图1 OCTA分区：中心凹1mm直径圆为中心，1mm至3mm圆环为内层，3mm至6mm圆环为外层

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。本研究中各测量指标计量资料数据经W检验，符合正态分布的参数以mean±SD表示，不符合正态分布的参数以M（P25，P75）表示。采用Pearson相关分析PACG黄斑区视网膜血管密度的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料 本研究共纳入PACG患者41例60眼，其中男13例16眼，女28例44眼，平均年龄（61.17±9.67）岁，眼压（27.10±15.11）mmHg，血管收缩压（125.52±19.20）mmHg，舒张压（79.62±11.11）mmHg，最佳矫正视力（logMAR）为 0.29±0.43，眼轴（22.35±0.71）mm，中央前房深度（1.86±0.20）mm，房角关闭象限为 1（0，4），C/D 为 0.58±0.19，平均神经纤维层厚度（97.34±22.29）μm，平均黄斑神经节细胞-内丛状层厚度（77.41±14.50）μm，中心凹视网膜厚度（188.70±18.82）μm，视野平均缺损（-12.29±9.87）dB。PACG黄斑区视网膜血管密度见表1，图2示PACG患者OCTA和OCT图像。

表1 PACG黄斑区视网膜血管密度（±s）

表1 PACG黄斑区视网膜血管密度（±s）

中央 内层 外层 整体血管长度密度/mm-1血管灌注密度5.35±3.68 0.11±0.08 14.40±4.23 0.34±0.11 14.94±3.67 0.37±0.10 14.54±3.70 0.36±0.10

图2 55岁女性PACG左眼检查

2.2 PACG黄斑区视网膜血管密度的相关性分析分析PACG黄斑区视网膜血管密度的相关因素（表2），与一般参数进行分析，如血压、年龄、最佳矫正视力、眼压、平均视野缺损，结果示黄斑区视网膜中央血管长度密度和中央血管灌注密度与血管舒张压呈明显正相关 （r=0.287、0.260，均P＜0.05，图 3A、3B）；内层、外层、整体血管长度密度和内层、外层、整体血管灌注密度与年龄（r=-0.330、-0.408、-0.392、-0.346、-0.440、-0.421，均 P＜0.01，图3C、3D） 和最佳矫正视力 （r=-0.327、-0.380、-0.368、-0.307、-0.357、-0.346，均 P＜0.05，图 3E、3F）呈明显负相关；而各区血管密度均与收缩压、眼压无明显相关性（P＞0.1）。

PACG黄斑区视网膜血管密度与视网膜结构参数进行分析，如杯盘比、视盘旁神经纤维层厚度、黄斑区黄斑神经节细胞-内丛状层厚度，中心凹视网膜厚度，结果示黄斑区视网膜各区血管长度密度和血管灌注密度均与黄斑中心凹视网膜厚度呈明显正相关（r=0.342、0.345，均 P＜0.05，图 3G、3H）；外层、整体血管长度密度与杯盘比呈负相关趋势（r=-0.233、-0.232，均 P＜0.1）；外层、整体血管长度密度和外层血管灌注密度与平均视野缺损呈正相关趋势（r=0.256、0.221、0.230，均 P＜0.1）；而各区血管密度均与神经纤维层厚度、黄斑神经节细胞-内丛状层厚度无明显相关性（P＞0.1）。

表2 PACG黄斑区视网膜血管密度相关分析（r）

3 讨论

青光眼发病机制复杂，主流学说包括机械压力学说和血管学说。血管学说认为眼部血流灌注不足是青光眼的始动因素之一，眼血流灌注减少使得视神经对眼压的耐受性下降，从而导致青光眼性视神经病变，如视神经纤维层变薄，视神经细胞萎缩凋亡等。闭角型青光眼具有前房浅、窄房角、短 眼轴等解剖特点[7]。此外，血流灌注的减低可能引起血管自动调节功能减弱，引起氧化应激反应[8]。既往通过彩色超声多普血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）研究显示，青光眼患者存在眼部血流速度减慢，血管阻力增大等现象[9]。提示青光眼存在不同程度的局部血液循环障碍，障碍程度因青光眼类型而异[10]。但由于CDFI可重复性差，检测内容主要为大中动脉的血流速度，其临床诊断价值仍存在争议[11]。

OCTA主要观察红细胞的移动，在同一部位重复扫描获得动态血流的三维图像，可分层显示视网膜血管。本研究主要测量与青光眼损害部位相对应的位于神经节细胞层的浅层毛细血管丛，通过软件自带的AngioPlex分析程序自动获取视网膜血管密度参数，包括VSD和VAD。前者把视网膜血管当作线条进行描绘，计算区域内线性的长度与区域面积的比值，体现血管数量的变化，不受管径的影响。后者则通过计算血管管径在区域内的覆盖面积与区域面积的比值，反应血管内血流的灌注量。计算VAD/VSD可得区域内血管平均管径，因OCTA无法显示流速过快或过慢的血管，因此我们将该比值定义为OCTA可测量的“有效管径”。

图3 原发性闭角型青光眼VAD、VSD与年龄、BCVA、FRT的相关性散点图

既往CDFI研究表明闭角型青光眼视网膜中央动脉舒张末期血液流速减慢，对应远侧组织血流灌注不足[12]。本研究相关分析结果表明，闭角型青光眼黄斑区视网膜中心血管密度与舒张压呈正相关，而整体血管密度也与之呈现出正相关趋势。有效灌注压=（平均动脉压-眼内压）/外周血管阻力，提示舒张压可能通过改变青光眼视网膜血管灌注影响青光眼的发生，舒张压的降低可能导致对高眼压的耐受减弱，这或许能部分解释低血压易患青光眼的原因。密切关注低舒张压的患者，并采取改善视网膜血液灌注的治疗可能对青光眼损害起到一定保护作用。我们同时发现，年龄亦与黄斑区视网膜血管密度呈正相关。可能的原因主要在于血管阻力的增大，麦丹等的研究通过CDFI证实正常人眼部视网膜中央动脉的阻力指数随年龄的增大而增加[13]。根据血流阻力公式：R=8ηL/πr4（R：血流阻力，η：血液黏滞性，L：血管长度，r：血管半径），阻力的增大主要在于管径的缩窄[14]。为此我们进一步分析了视网膜“有效管径”与年龄的相关性，结果显示相关系数为-0.485，显著性小于0.001，裴利等的研究同样表明视网膜血管管径随年龄的增大而缩窄[15]。此外，血液粘滞性的改变也是阻力增大原因之一[16]。

分析功能参数与血管密度的相关性，我们发现最佳矫正视力与之呈负相关。此前在特发性黄斑前膜和视网膜脱离术后患者的OCTA研究同样发现BCVA与黄斑区浅层毛细血管密度具有相关性[17，18，19]。 对平均视野缺损和杯盘比与血管密度进行相关分析的结果则显示，相关趋势主要见于外层血管密度（P＜0.1）。这可能是由于本研究入组患者以青光眼早期居多，青光眼特征性损害早期出现于外周，而未波及内层及中央的结果[20]。此外，我们在对血管密度进行测量的过程中发现，部分急性发作患者黄斑鼻侧出现明显的血管密度减少，且该表现在眼压控制后仍不能完全恢复，该特征部位与青光眼早期损害部位相对应。对闭角型青光眼视盘盘周血管密度的研究表现出相似结果[21，22，23]。以上结果提示视网膜血管密度可能作为诊断青光眼的参数之一，维持视网膜血供对维护青光眼患者视功能具有重要意义。另一结构参数的相关分析结果显示闭角型青光眼中心凹视网膜厚度与黄斑区血管密度呈正相关，越厚的视网膜厚度对应越丰富的视网膜血供，那么如果两者的比值增大，即厚度与血管密度不匹配是否会导致青光眼易感性的增加或对青光眼的抵抗力下降呢？对此，我们按视野分组统计本研究入组的青光眼早期和晚期眼比较两组比值（FRT/VAD），结果示视野早期组 FRT/VAD 为（497.58±77.70）μm，视野晚期组为（611.10±236.01）μm，P=0.050，即青光眼不同分期下视网膜厚度对应的血管密度可能存在差异，显示出该假设的可能性，后期我们将增加正常对照组并扩大样本量以进一步验证该假设。

综上所述，原发性闭角型青光眼年龄越小，血管舒张压越高，最佳矫正视力越好，黄斑中心凹视网膜厚度越厚则黄斑区视网膜血管密度越高，血管灌注越丰富。外层黄斑区视网膜血管密度与青光眼视野缺损程度正相关。但由于本研究入组人群以中国南方青光眼早期患者为主，而OCTA去相干技术的处理使得对流速过快无法采集和流速过慢无法获得动态图像的血流不能显影，可能使本研究结果存在一定的偏倚。