以急性多发性脑梗死为首发表现的Trousseau综合征临床特征分析

郭琳佳，陈靖，高凤莲，张运，刘文宏

首都医科大学附属北京世纪坛医院神经与精神科，北京市100038

肿瘤患者常并发高凝状态，有发生肿瘤相关性血栓形成的风险。1865 年因法国医生Armand Trousseau首次详细阐述肿瘤和静脉血栓形成的相关性而称之为Trousseau 综合征[1]。Trousseau 综合征是肿瘤患者因凝血和纤溶机制异常而导致的各种血栓栓塞事件的统称，临床表现包括静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、动脉血栓栓塞(arterial thromboembolism,ATE)和弥散性血管内凝血，死亡率仅次于肿瘤本身[2-3]。肿瘤可增加患VTE 的风险[4]，而ATE 因相对低的发病率而常被临床医生忽视。Grilz 等[5]对肿瘤患者随访2 年，发现VTE 发病率为8.4%，ATE 为2.6%。ATE 是肿瘤和某些化疗药物的严重并发症，且随着肿瘤治疗手段的进步和人口老龄化，ATE 的发病率会逐步升高[6]。最新研究发现[7]，ATE 在肿瘤确诊之前5 个月内明显升高，特别是在确诊前1 个月内。故ATE 是Trousseau 综合征不可忽视的一面[8]。常见ATE 包括心肌梗死和脑梗死。急性多发性脑梗死(acute multiple cerebral infarction,AMCI)是Trousseau 综合征的表现形式之一[9]，且可作为其首发表现[10-11]。本文通过回顾性分析19 例以AMCI为首发表现的Trousseau 综合征的临床特征，以加深神经科医生对Trousseau 综合征的进一步认识，对肿瘤并发AMCI患者采取个体化治疗从而改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年1 月至2019 年1 月在首都医科大学附属北京世纪坛医院神经内科住院的脑梗死患者，依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[12]，满足发病1周内且经颅脑MRI扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)证实为AMCI，从中筛选出符合Trousseau 综合征的患者共19 例。其中男性10 例，女性9例；年龄57～90岁，平均(71.05±10.59)岁。

纳入标准：①≥18 岁；②既往有恶性肿瘤病史或在住院期间查找病因过程中新诊断的恶性肿瘤；③既往无VTE 病史(包括深静脉血栓和肺栓塞)；④住院期间化验提示凝血指标异常(包括血小板计数＜100×109/L、纤维蛋白原＜200 mg/dl或D-二聚体＞0.24 mg/L)或在发病前48 h接受治疗剂量的低分子肝素抗凝治疗。

排除标准：①血液系统肿瘤或颅内肿瘤，后者包括原发性颅内肿瘤和继发性颅内转移瘤；②既往病史及超声心动图证实风湿性心脏病、心房黏液瘤等心脏器质性疾病，心力衰竭(超声心动图示射血分数＜40%)；③临床及影像资料不完整。

19 例患者中，11 例既往有明确肿瘤病史，其中5例(45.45%)正在接受抗肿瘤治疗(4 例接受化疗，1 例接受靶向治疗)，8 例(42.11%)肿瘤在此次AMCI住院期间确诊；7 例肿瘤经病理结果诊断，12 例经临床+化验+影像结果诊断；肺癌6例，胰腺癌3例，卵巢癌2 例，子宫内膜癌、结肠癌、胃癌、肝癌、腹膜癌、前列腺癌、乳腺癌和甲状腺癌各1 例；13 例(68.42%)为腺癌；12 例(63.16%)肿瘤分期Ⅳ期，2 例Ⅱ～Ⅲ期，5例肿瘤分期不详。见表1。

本研究经首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1临床资料

收集患者以下临床资料。①传统脑卒中危险因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症、既往脑卒中病史、吸烟史、冠心病、心房颤动；②脑卒中主要症状及体征，应用美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstitute of Health Stroke Scale,NIHSS)评估神经功能缺损的严重程度，是否存在早期神经功能恶化(入院1周内NIHSS 运动功能评分增加≥1 分或总分增加≥2分[13])；③肿瘤发生部位、诊断依据、肿瘤分期、是否腺癌、肿瘤治疗(放化疗、手术或姑息治疗)；④治疗与预后：包括再灌注治疗、抗血小板或抗凝治疗、血栓栓塞事件复发(包括心肌梗死、脑梗死或VTE)；发病30 d 和90 d 分别采用改良Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)评估患者预后，mRS 0～2 分为预后良好，3～5分为预后不佳，6分为死亡。

1.2.2影像资料

头颅MRI包括T1WI、T2WI、T2FLAIR 和DWI序列。记录DWI上新发梗死灶部位和分布形式。病灶分布形式分为单侧前循环、后循环、双侧前循环、单侧/双侧前循环+后循环。前两者属于单血管流域供血区，后两者属于多血管流域供血区。多发病灶指DWI连续切面上的非连续病灶数目≥2个。

根据病灶最大直径=2 cm 为界分为小病灶和大病灶，根据以上定义将影像表现分为4 类[14]：①单血管流域多发小病灶(multiple small lesions in a single vascular territory,MSS)；②单血管流域多发小+大病灶(multiple small and large disseminated lesions in a single vascular territory,MSLS)；③多血管流域多发小病灶(multiple small lesions in multiple vascular territories,MSM)；④多血管流域多发小+大病灶(multiple small and large disseminated lesions in multiple vascular territories,MSLM)。

脑血管结构与功能评估的检查包括颈部血管彩色超声、经颅多普勒超声、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)/CT 血管成像(CT angiography,CTA)/全脑血管造影。

狭窄率计算方法参照北美症状性颈动脉狭窄动脉内膜切除试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy,NASCET)标准[15]。

1.2.3实验室及其他检查

实验室结果包括血常规、血液生化、凝血指标、D-二聚体、C 反应蛋白、心肌损伤标记物和肿瘤标记物。其他检查包括常规心电图或24 小时动态心电图、经胸心脏超声或经食道心脏超声及双下肢静脉彩色超声，部分患者完成胸部/腹部/盆腔CT/MRI、正电子发射计算机体层摄影检查(PET)或病理活检。

2 结果

2.1 临床特点

17 例(89.47%)患者肿瘤确诊或肿瘤进展距发生AMCI间隔在6 个月内，其中8 例(42.11%)患者并发隐匿性恶性肿瘤(即在此次住院期间发现)，2例肿瘤病史2 年的患者分别在AMCI后1 个月和6 个月内发现肿瘤进展。

19 例患者中，有传统脑卒中危险因素者15 例(78.94%)，其中并发高血压13 例，糖尿病6 例，高脂血症7 例，冠心病7 例(包括陈旧心肌梗死2 例)，心房颤动1例，有吸烟史3例，既往脑梗死病史2例，分别发生于此前1个月和3个月，当时未筛查肿瘤。

患者均以局灶性神经功能缺损为主要表现，肢体活动障碍15 例，其中偏瘫12 例，四肢瘫3 例；失语4例，构音障碍9例，吞咽困难4例，皮层盲1例，意识障碍4 例，并发头痛/头晕5 例。患者入院距发病时间6.5 h～5 d，中位数3 d。NIHSS 评分为0～22，中位数为4。见表1。

2.2 影像特征

病灶无占位效应及明显周边水肿，脑灰质和白质均受累，多发小病灶为主，若并发血管狭窄，相应供血区可见大病灶(图1)。17 例(89.47%)为多血管流域AMCI，其中MSM 11 例(57.89%)，MSLM 6 例(31.58%)。15 例(78.9%)为双侧梗死，其中10 例(52.63%)病灶累及双侧前+后循环。所有患者均完善颈动脉超声及经颅多普勒超声检查，17 例完善头部MRA 检查。9 例(52.94%)存在脑动脉中重度狭窄，单纯颅内动脉狭窄7 例，单纯颅外动脉狭窄1 例，颅内合并颅外动脉狭窄1例。其中7例(77.78%)梗死病灶与狭窄血管供血区不一致。见表1。

2.3 辅助检查

所有患者D-二聚体升高，中位数为3.08 mg/L(0.79～7.00 mg/L)。17 例有血红蛋白(hemoglobin,HGB)不同程度下降，中度贫血(HGB＜90 g/L)2 例，4例血小板下降(正常参考值≥100×109/L)。8 例完成C反应蛋白(正常参考值≤6 mg/L)检查，结果均有不同程度升高。10 例(52.63%)在入院3 d 内发现并发下肢静脉血栓或心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)升高(表1)，7例(36.84%)并发下肢肌间静脉血栓，其中1例同时并发下肢深静脉血栓。17例患者完成心肌损伤标记物检查，8 例(47.06%) cTnI升高(正常参考值＜0.04 ng/ml)，其中7 例轻度升高(0.04～0.5 ng/ml)，1 例明显升高(＞0.5 ng/ml)，其中1 例同时出现肌红蛋白和肌酸激酶同工酶升高。结合症状，心电图及超声心动图结果，诊断急性冠脉综合征6例(32%)。所有患者经胸心脏超声均未发现心脏附壁血栓及心脏瓣膜赘生物。

图1 MCI典型MRI-DWI及MRA表现

患者均完成肿瘤标记物组合检查(表1)，除1 例结果正常外，余18 例中糖类抗原(CA125)增高17 例，糖类抗原153、癌胚抗原、神经元烯醇化酶及糖类抗原199 增高分别为10 例、10 例、9 例和8 例。前列腺癌和肝癌各1 例，分别为前列腺标记物及甲胎蛋白明显升高。所有患者均完善肿瘤影像学检查(CT/MRI/PET)，结果均有异常表现。

2.4 治疗与预后

15 例(78.94%)应用抗血小板治疗，其中5 例(33.33%)联合低分子肝素抗凝治疗。2 例单用低分子肝素抗凝治疗，2 例因存在抗栓禁忌未用药。9 例(47.37%)住院期间出现早期神经功能恶化(7 例)或脑梗死复发(2 例)。随访90 d，2 例失访，累计复发血栓栓塞事件6 次，包括VTE 和脑梗死复发各3 次，其中2例因脑梗死复发死亡，发病30 d 内死亡5 例，90 d 累计死亡13例(68.42%)。见表1。

3 讨论

AMCI可作为Trousseau 综合征的临床表现，亦被称为肿瘤相关性脑梗死。近期有学者提出[16]，将肿瘤相关性脑梗死列为脑梗死病因分型的一类特殊类型，使此类人群能获得更多关注。本研究分析19 例以AMCI为首发表现的Trousseau 综合征患者的临床特点，结果显示：①多数AMCI发生在肿瘤确诊的6 个月内，多伴肿瘤转移，多数并发传统脑卒中危险因素，临床表现同普通脑梗死无差异；②影像提示双侧梗死多见，梗死病灶以多发小病灶为主，并发脑血管狭窄可伴大病灶，当并发脑血管狭窄时，病灶分布常与脑血管狭窄供血范围不一致；多伴升高的D-二聚体、cTnI和CA125；③多数患者预后不良，90 d 死亡率高达68.4%。

肿瘤患者发生AMCI通常认为是多因素共同作用的结果，肿瘤介导的高凝状态是其中重要的促进因素之一[6,17]。肿瘤可通过分泌促凝因子如循环微粒、黏蛋白，升高促凝因子水平及形成中性粒细胞外诱捕网等机制，介导高凝状态，发生Trousseau 综合征[6]。肿瘤分泌的促凝因子亦同时介导肿瘤转移[2]，而抗肿瘤治疗，如一些铂类化疗药和血管生长抑制剂也增加患脑梗死风险[18-19]。因此临床Trousseau 综合征的发生常与肿瘤确诊时间、活动性、是否伴转移及是否化疗有关。

本研究17 例(89.47%)AMCI发生在肿瘤确诊或进展的6 个月内，12 例为肿瘤晚期，5 例发生在抗肿瘤治疗期间。此外，AMCI还可作为隐匿性肿瘤的首发表现[10-11]。本研究有8 例并发隐匿性肿瘤，此前国内学者也进行过小样本病例报道[20-23]。本研究还纳入11例有肿瘤病史但此前尚无VTE 或其他ATE 病史的AMCI患者。在同期因脑梗死住院的患者中，并发肿瘤者占1/10[24]。但基于其危险因素、起病形式及神经缺损表现与普通脑梗死患者并无差异，如何与传统发病机制鉴别并快速评估Trousseau综合征在AMCI发病中的作用尤为重要；因后者常提示肿瘤呈活动性，存在进展可能，尽早抗肿瘤治疗改善高凝状态可预防血栓事件的复发。由于本研究绝大多数患者为老年人，且并发传统脑卒中危险因素，故提醒临床上对于老年患者出现AMCI应关注隐匿性肿瘤可能，而对肿瘤确诊初期患者更应关注患脑梗死风险。

Trousseau 综合征以AMCI为临床表现主要通过三种发病机制：血管内凝血、非细菌性血栓性心内膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis,NBTE)和反常栓塞。通常认为血管内凝血机制更常见[19]。尽管NBTE可在肿瘤患者尸检中被证实，但在临床工作中很少经心脏超声检查发现，且NBTE 患者影像多表现为大小病灶并存的多发梗死[25]。而实际上Trousseau综合征引起的AMCI常以弥漫多发小病灶为特点[26]。本研究中，MSM 比例高达57.89%，MSLM 占31.58%，且所有患者并未发现心脏瓣膜赘生物。此外，47.06%患者伴cTnI升高，而在普通脑梗死患者中仅占13.7%[27]。Thålin 等指出[28]，伴高敏cTnI升高的脑梗死患者中，并发肿瘤比例很高，约50%在尸检中被发现，而尸检结果并未发现冠脉血栓形成，在心脏、脑部及肺部血管中发现有广泛微血栓形成；认为临床上肿瘤相关性动脉微血栓的发生率实际上被低估了。以上支持血管内凝血可能是Trousseau综合征引起AMCI的主要发病机制。反常栓塞是另一个重要的发病机制，1/4 肿瘤患者并发卵圆孔未闭，1/5 肿瘤患者并发VTE(尸检中比例高达50%)，因此肿瘤患者反常栓塞风险很高[29-31]。本研究有36.84%患者并发VTE，但大多数患者因自身情况受限，未进一步行发泡试验及经食道超声除外卵圆孔未闭，未来研究应注意筛查反常栓塞的可能。

AMCI影像特点因累及多血管流域常提示栓塞机制，还需要与心房颤动、分水岭或低灌注性脑梗死等鉴别。本研究总结Trousseau综合征引起的AMCI有以下特点。

在影像方面，①双侧梗死更多见。一项比较Trousseau综合征、心源性和动脉-动脉栓塞所致AMCI的影像特点研究提出，双侧梗死可作为Trousseau 综合征的影像学标志[32]。本研究中双侧梗死占78.9%，支持此观点。②梗死病灶分布与脑血管狭窄供血范围不一致。尽管52.94%患者并发脑血管狭窄，但高达77.78%患者梗死病灶与脑血管狭窄供血范围不一致。提示临床医生在工作中，尽管发现肿瘤并发AMCI患者有脑血管狭窄，仍应通过比较病灶分布与狭窄血管供血区是否匹配来考虑是否存在Trousseau 综合征可能，因肿瘤高凝状态常在传统机制上触发AMCI的发生。

在化验方面，①D-二聚体明显升高。有研究将D-二聚体高于正常参考值10倍以上作为区别房颤导致脑栓塞和Trousseau 综合征的界值[33]。本研究所有患者D-二聚体均明显升高，中位数高于正常参考值10 倍以上。1 例并发心房颤动的AMCI患者考虑为Trousseau 综合征基于其D-二聚体高达3.01 mg/L。②肿瘤标记物明显升高，其中17 例患者并发CA125 升高。CA125 是腺癌分泌黏蛋白产物最具代表性的指标，黏蛋白可不依靠酶的作用直接激活凝血因子X，此外通过和选择素P 和选择素L 结合产生富含血小板的血栓[34]。当AMCI找不到明确栓子来源时称之为隐源性卒中，研究表明AMCI和D-二聚体升高可独立预测隐源性卒中患者中的隐匿性肿瘤[35]。故针对不明原因的AMCI患者，早期筛查隐匿性肿瘤所致的Trousseau 综合征尤为重要。

本研究中的多数患者预后不良。尽管15例患者接受抗血小板治疗，其中5 例同时联合抗凝，出院后仍发生6 次复发血栓栓塞事件，90 d 死亡率高达68.4%，与国外研究一致[36]。目前关于肿瘤患者预防脑梗死复发的最佳抗栓方案尚无明确指南。因肿瘤发生脑梗死机制复杂，且隐源性占50%；即使在可应用抗血小板治疗的已知传统病因中，如大动脉粥样硬化，肿瘤高凝状态也常常参与并触发AMCI的发生和进展，理论上抗凝有潜在的益处。对于大多数患者而言，抗血小板治疗安全且依从性高，且因血小板可促进肿瘤生长和转移，故抗血小板治疗可能有直接的抗肿瘤作用[37]，但并不足以纠正高凝状态。抗凝治疗，特别是低分子肝素是指南推荐治疗Trousseau 综合征的一线药物，但证据多数来源于VTE患者，是否同样适用于肿瘤相关性脑梗死尚无定论。支持抗凝疗效的证据来自于小型回顾性研究，其中新型口服抗凝剂并不优于低分子肝素[38]。肿瘤患者每年面临高达20%的大出血风险[6]，故因抗凝引起的出血风险常部分抵消其减少血栓复发的益处。2018 年TEACH 试验[6](比较依诺肝素和阿司匹林对脑梗死并发活动性肿瘤患者预防脑梗死复发疗效的前瞻性研究)结果未发现两组脑梗死复发率存在统计学差异；但入组例数仅为20例，且随访中60%随机分到依诺肝素组的患者因不习惯每日药物注射而转到阿司匹林组。未来亟需更多的前瞻性研究探讨以脑梗死为Trousseau 综合征临床表现的最佳治疗方案。

本研究为回顾性研究，样本量小，且受患者自身条件所限制未对其行经食道超声和主动脉弓检查，对可能同时存在的其他栓塞原因未能完全排除，未能明确是否存在反常栓塞，因其也是Trousseau 综合征引发AMCI的重要机制，亟待大样本前瞻性研究进一步明确。

综上所述，尽管以AMCI为首发表现的Trousseau综合征在临床上少见，但严重影响患者预后。对于并发传统脑卒中危险因素，但常见病因不能完全解释的表现为多发小病灶的老年AMCI患者，应想到患Trousseau综合征可能，特别是双侧梗死，同时并发升高的D-二聚体、cTnI和CA125 时，建议常规筛查隐匿性肿瘤或评估现患肿瘤进展情况，积极抗肿瘤治疗减轻肿瘤高负荷，从而改善高凝状态；采取个体化治疗预防血栓栓塞事件的复发，从而改善临床预后。