运动前区高频重复经颅磁刺激对脑卒中上肢功能康复的疗效

周哲，沈夏锋，熊莉，张雯，黄鸿雁，张萍，吴毅，荣积峰

1.上海市第一康复医院，a.综合康复科；b.神经康复科；c.康复治疗中心，上海市 200090；2.复旦大学附属华山医院康复医学科，上海市 200040

脑卒中患者常遗留多种功能障碍，其中上肢运动功能障碍严重影响生活质量[1]。如何有效促进脑卒中患者上肢运动功能恢复一直是神经康复领域的重要课题。近年来，在脑卒中康复方面出现不少新的干预手段，其中经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是非侵入性神经调控技术的代表，它可影响大脑皮层的神经电活动，改变皮质可塑性[2]。在TMS 的基础上发展起来重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，通过影响大脑特定皮质区的功能来调节大脑可塑性，已成为脑卒中后康复治疗的新方向[3]。

临床上rTMS 经典的刺激区域是初级运动皮层区(M1区)，该区是运动控制的最终共同通道[4-5]。前期研究发现[6]，rTMS 低频刺激病灶对侧M1 区有助于改善脑梗死后的运动功能。但也有研究显示[7-8]，rTMS 低频刺激脑梗死患者M1 区对运动功能无促进作用，尤其是脑卒中导致严重功能障碍的患者。另有研究表明[9-10]，运动前区也可直接支配远端肢体，该作用独立于M1区，在M1区严重损伤的情况下，运动前区会适应性发生重塑。因此推测运动前区可能是一个合适的新的治疗靶点。

本研究观察运动前区5 Hz rTMS 对脑卒中患者上肢运动功能恢复，尤其是手功能恢复的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年8 月至2019 年7 月在上海市第一康复医院住院的脑卒中患者60例，所有患者均符合脑卒中诊断标准[11]，并经头颅CT或MRI证实。

纳入标准：①首发脑卒中，病灶为单侧基底节或放射冠区，遗留单侧肢体功能障碍，病程2 周～24 个月；②意识清楚，无明显视听、感觉障碍；③简易精神状态检查(Mini-mental State Examination,MMSE)≥24分；④汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表排除抑郁和焦虑状态；⑤试验前知晓试验内容，并签署知情同意书。

排除标准：①脑血管病病情进展中或生命体征不稳定；②既往或现在有脑卒中、脑外伤及其他神经或精神系统疾病，严重心、肺、肝、肾功能障碍；③既往有癫痫或癫痫家族史；④心脏安装起搏器、支架、搭桥术后；⑤恶性肿瘤；⑥不能配合检查和治疗。

中止试验标准：①出现严重不良反应，不宜继续参加研究；②试验过程中病情突然进展或出现严重的并发症；③受试者依从性差，未按规定进行治疗；④坚决要求自行退出研究。

采用随机数字表法将患者分为对照组(n=30)和观察组(n=30)。对照组脱落2 例，共有58 例完成本试验。两组性别、年龄、病程、偏瘫侧和病变性质无显著性差异(P>0.05)。见表1。

本研究经过上海市第一康复医院伦理委员会审核通过(No.SHY20180426-003)，本研究已在中国临床试验注册中心进行注册(No.ChiCTR1800017703)。

1.2 方法

两组均给予常规药物治疗、康复治疗。观察组给予高频rTMS作用于患侧运动前区，对照组给予rTMS伪刺激作用于患侧运动前区。

1.2.1常规药物治疗、康复治疗

药物治疗包括控制血压、血糖，降血脂，抗血小板聚集等脑卒中后二级预防用药。康复治疗包括运动疗法、作业疗法和低频电刺激。每天1 次，每周5 次，共3周。

表1 两组一般资料比较

运动疗法：训练基于Bobath理论，患者进行被动活动、姿势控制、转移训练、坐位平衡训练、站立训练、步行训练。每次训练30 min。

作业疗法：首先被动屈伸患侧上肢肩、肘、腕、指各个关节，如存在肌张力异常，被动牵伸痉挛肌群，扩大关节活动度，共10 min；随后根据神经可塑性原理，结合患者运动障碍点，给患者设计相应的任务训练，包括滚筒训练、木钉盘活动、磨砂板活动、日常生活能力指导等，共20 min。训练总时间30 min。

低频电刺激：采用TB6807 型低频治疗仪(上海涵飞医疗器械有限公司)，使用预设的神经肌肉电刺激程序，电极置于前臂腕背伸肌群，在10～100 mA 间调整电流强度，保证腕背伸肌群有明显收缩动作。共20 min。

1.2.2rTMS

使用Rapid2 型重复经颅磁刺激仪(英国MAGS‐TIM 公司)，磁刺激线圈为“8”字型。首先确定静息运动阈值(resting motor threshold,RMT)：将表面记录电极放置于刺激靶点对侧拇短展肌肌腹处，参考电极置于肌腱处，地线接腕部，调整磁刺激线圈中心点位置至最佳诱发患者健侧大脑皮层拇短展肌运动诱发电位(motor evoked potential,MEP)位置，然后逐渐减小刺激量，在静息状态下，10 次刺激中有至少5 次刺激下MEP 波幅>50 μV 的最小磁刺激强度作为该侧大脑皮质RMT。

治疗时患者仰卧位，以患侧运动前区(M1 区前方2.5 cm 处[12])作为刺激靶点。“8”字形线圈与颅骨表面相切，中点对准刺激靶点，刺激强度为80%RMT，刺激频率5 Hz，刺激8 s(包含30 个脉冲)，间隔4 s，共5 min，1200个脉冲。每天1次，每周5次，共3周。

1.2.3rTMS伪刺激

治疗时患者仰卧位，刺激部位、频率、刺激时长、治疗周期均与观察组相同，治疗时将刺激线圈旋转90°[13]，使线圈与颅骨表面垂直。

1.3 评定标准

治疗开始前(第1 次治疗前当天)、治疗后(最后1次治疗后当天)对以下指标进行评估。评估由专人完成，评估者对患者的训练情况及组别不知情。

1.3.1Fugl-Meyer 评定量表上肢部分(Fugl-Meyer As‐sessment-Upper Extremity,FMA-UE)

FMA-UE 主要评价上肢运动功能，共33 个项目，每个项目0～2 分，总分66 分。分数越高表明功能越好。

1.3.2Brunnstrom分期

主要评估上肢和手部运动功能，分为6 期，分别将Ⅰ～Ⅵ期记为1～6分。分数越高表明功能越好。

1.3.3改良Ashworth 量表(modified Ashworth Scale,MAS)

采用MAS 评价偏瘫侧肘关节屈肌张力情况，分为6级，分别将0级、Ⅰ级、Ⅰ+级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级记为0 分、1 分、1.5 分、2 分、3 分、4 分。分数越高表明张力越大。

1.3.4改良Barthel指数(modified Barthel Index,MBI)

MBI主要用于评估患者日常生活活动能力，共11项，每项分5 级，满分100 分。分数越高，表示患者自我照顾能力越好。

1.3.5Wolf手功能量表主要评估手功能，共15 项，分为6 个等级，分别记为0～5分，总分75分。分数越高，手功能越好。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行分析。计量数据采用(±s)表示，正态分布且方差齐性，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验及方差分析；等级资料采用秩和检验，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内治疗前后比较采用Wil‐coxon检验。计数资料比较采用χ2检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 FMA-UE

治疗前，两组FMA-UE 评分无显著性差异(P>0.05)。治疗后，两组FMA-UE 评分均明显改善(P<0.01)。观察组治疗前后差值高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后FMA-UE评分比较

2.2 Brunnstrom分期

治疗前后，两组上肢和手Brunnstrom 运动功能分期比较均无显著性差异(P>0.05)。见表3、表4。

2.3 MAS

治疗前后，两组肘关节屈肌MAS 评分比较均无显著性差异(P>0.05)。见表5。

2.4 MBI

治疗前，MBI 无显著性差异(P>0.05)。治疗后，两组MBI 评分均显著改善(P<0.001)。两组治疗前后差值无显著性差异(P>0.05)。见表6。

2.5 Wolf手功能量表评分

治疗前，两组Wolf手功能量表评分无显著性差异(P>0.05)。治疗后，两组Wolf 手功能量表评分均显著改善(P<0.001)。观察组治疗前后差值高于对照组(P<0.05)。见表7。

2.6 不良反应

所有受试者在接受rTMS 治疗过程中均未出现癫痫发作。5 例患者在前3 次治疗后感到轻微头痛，未给予特殊处理，症状逐渐消失。3 例患者在早期治疗中稍有局部皮肤疼痛和烧灼感，治疗结束后症状即消失。

3 讨论

我国每年有超过200 万的新发脑卒中病例，约69%遗留上肢功能障碍，严重影响生活自理能力[14]。上肢功能康复已成为脑卒中康复的难点和热点。rT‐MS 可直接兴奋大脑特定运动皮质区，调节皮层内神经元回路的兴奋性[15]。rTMS 对神经元的突触兴奋、突触抑制以及突触可塑性均有影响，可以调节神经系统对信息的处理过程[16-17]，从而促进运动功能恢复。rTMS 的长时程抑制和长时程增强的诱导效应特点，使其发挥的作用能够在刺激后保持一段时间[18]。目前rTMS技术已经广泛用于脑卒中康复治疗。

运动前区包括辅助运动区、扣带回运动区域和运动前皮质等，影响着M1 区和脊髓的运动输出[19]。对灵长类动物的研究发现[9]，运动前区的中柱部分支配手部40%的皮质脊髓束，意味着运动前区和M1 区平行支配远端肢体。同时有研究指出[20]，大脑中动脉区域皮层梗死后的运动依赖于两个大脑半球运动前区的激活，运动前区为大脑前动脉供血区域，在脑卒中患者中该脑区存活的几率极大。有研究提示[21]，约97%急性缺血性脑卒中患者运动前区不受累。M1 区为大脑中动脉供血，脑卒中较常累及，同侧半球间运动回路的完整性对脑卒中后运动功能的恢复具有极其重要的意义[22-23]。rTMS刺激运动前区可能对脑卒中患者的运动恢复更加有利。

表3 两组治疗前后上肢Brunnstrom运动功能分期比较

表4 两组治疗前后手Brunnstrom运动功能分期比较

表5 两组治疗前后肘关节屈肌MAS比较

表6 两组治疗前后MBI比较

表7 两组治疗前后Wolf手功能量表评分比较

中枢神经系统损伤后，运动前区也会发生可塑性变化。动物实验表明[10]，在M1 区严重损伤的情况下，运动前区会适应性重塑。针对脑卒中患者的功能磁共振研究也发现[24]，伴随着功能的恢复，患者患侧运动前区也会相应地发生重塑。因此，rTMS 患侧运动前区可增加大脑皮层的兴奋性，促进功能重塑，从而对上肢和手功能的恢复具有改善作用。下一步我们将收集受试者rTMS 治疗前后的功能磁共振信息，从影像学角度深入解析运动前区的功能重塑与脑卒中运动功能障碍恢复的相互关系，探索脑卒中偏瘫患者功能恢复可能的神经机制。

rTMS 根据其刺激频率可分为高频刺激和低频刺激，≤1 Hz 为低频rTMS，能够抑制大脑皮质的兴奋性；>l Hz 为高频rTMS，能够提高大脑皮质的兴奋性。临床研究显示[25-28]，单独在健侧M1 区使用低频rTMS 及单独在患侧M1 区使用高频rTMS，或两者联合使用都能促进脑卒中患者运动功能的恢复。本研究采用高频rTMS 刺激患侧运动前区，有助于促进脑卒中偏瘫患者的上肢和手运动功能恢复。Kim 等[29]给予急性脑卒中患者高频(20 Hz) rTMS，每次15 min，每周5 d，共2周，患者手功能相关指标显著改善。肖长林等[30]也证实高频rTMS 对脑卒中患者手功能康复有促进作用。这些与本研究结果一致。作为一种新型神经调控技术，rTMS 具有无创、无痛、安全性高等特点，但其安全性仍然是人们关注的热点之一。本研究所有接受高频(5 Hz) rTMS 治疗的患者均未出现癫痫发作，虽然有头痛和局部皮肤不适，但不影响治疗，说明本研究rTMS的刺激部位和参数比较安全。

本研究还存在一些不足。受试患者在随机分组后观察组年龄较对照组年龄偏小，虽没有统计学意义，但还是可能会对上肢功能以及治疗的效果发生影响；同时本研究没有进一步区分病程、病位，对远期效应的随访评估不足。下一步我们将根据脑卒中病损部位进一步划分为皮层损伤组和皮层下损伤组，并对年龄、病程进行分层分析。此外，除治疗前后的评估，还会增加治疗后3 个月和6 个月的评估，以观察高频rTMS刺激对上肢功能的长期影响。