围绝经期2型糖尿病患者雌激素与心血管危险因素的相关性研究

胡家 倪林 霍丽霞 张玲

随着人口老龄化和生活方式的改变，我国60岁以上老年糖尿病患病率高达20%以上。以往研究结果表明70岁以上老年女性心血管疾病患病率超过男性。糖尿病的心血管并发症已经成为我国老年女性人群的主要死亡原因[1-4]。绝经期女性随着雌激素（estrogen，E2）水平的降低，血清胆固醇水平较绝经前明显升高，导致绝经期女性心血管疾病的发病率迅速增加[3，5-6]。本研究通过观察围绝经期2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者的E2、年龄、糖尿病病程、腰围、血压、血脂、血糖、颈动脉内膜中层厚度等情况，进一步分析围绝经期T2DM患者E2水平与心血管疾病危险因素的相关性，为深入研究和制定针对围绝经期T2DM患者心血管疾病的预防和治疗策略提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2019年1月在我院内分泌科就诊的围绝经期T2DM患者共277例，根据绝经期分为绝经前期121例（指患者开始出现潮热、失眠、月经稀发的症状，对照组）和绝经后期156例（指患者开始绝经的12个月以内，病例组）。T2DM诊断均符合1999年世界卫生组织诊断标准[7]。围绝经期女性的纳入标准：（1）年龄40～60岁；（2）具有卵巢功能低下的表现（卵巢功能低下指出现月经稀发或停经）；（3）近期无严重不良事件；（4）无精神心理疾病病史；（5）无严重的器质性疾病。排除标准：子宫切除术和（或）双侧卵巢切除术；心脏病史，中风，心律失常，妇科癌症，嗜铬细胞瘤，胰腺肿瘤，肾功能衰竭，癫痫发作，帕金森病，雷诺现象；目前怀孕；过去3个月使用下列药物：口服/透皮E2或孕激素，选择性雌激素受体调节剂，选择性血清素再摄取抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，加巴喷丁，胰岛素，β阻断剂，钙通道阻断剂，α-2肾上腺素能激动剂或其他抗心律失常药。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 采用问卷调查的方式收集患者的性别、年龄、高血压病史、心血管病史（包括冠心病和脑卒中，根据既往明确诊断的心肌梗死或脑卒中病史来确立）。患者清晨排空膀胱后，由专人使用同一测量工具测量并记录血压、身高、体重、腰围等指标，计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。

采集患者清晨空腹肘静脉血10ml，测定空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、血清促甲状腺素（TSH）、血清E2。HbA1C采用高压液相离子交换层析法测定；血脂采用日立全生化分析仪测定；FT3、FT4、TSH 采用Mobular E170全自动电化学发光分析仪检测；血清E2采用放射免疫分析法检测；颈动脉彩超测量患者的两侧颈动脉内膜中层厚度（mm），取平均值[1，4]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，经自然对数转换后呈正态分布，组间比较采用独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。E2水平与心血管危险因素的相关性分析采用Pearson相关和多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者基线特征的比较 两组患者糖尿病病程、腰围、FT3、FT4、TG、LDL 等基线数据相比，差异均无统计学差异（均 P＞0.05）。与对照组相比，病例组年龄、FPG、BMI、HbA1C、SBP、TC、颈动脉内膜中层厚度指标均明显升高，但血清E2水平明显降低，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者基线特征的比较

2.2 血清E2水平与心血管危险因素的相关性分析 E2水平与腰围、FPG、HbA1C、TC之间均呈负相关（均P＜0.05），与 LDL 呈正相关（r=0.353，P＜0.05），见表 2。以E2 作为因变量，腰围、FPG、HbA1C、TC、LDL 为自变量进行多元线性回归分析显示，FPG、TC以及腰围是血清E2的独立影响因素，见表3。

表2 血清E2水平与心血管因素的相关性分析

表3 血清E2影响心血管危险因素的多元线性回归分析

3 讨论

围绝经期T2DM患者多伴随高血压、高脂血症、超重和肥胖等，是心血管疾病的高危人群[8]。近期国内外研究发现在排除年龄等干扰因素后，绝经能增加向心性脂肪堆积和血脂异常的风险，导致心血管疾病的发生率和死亡率的提高[9-10]。由此我们设想，围绝经期T2DM患者E2水平的降低，可能进一步增加发生临床心血管疾病的风险。

流行病学研究表明，E2对女性血管具有保护作用，绝经后女性心血管疾病的发病率较绝经前明显升高，与内源性E2的变化有关[11]。原因在于E2可以促进肝脏对LDL的摄取和代谢，抑制肝脂肪酶对高密度脂蛋白（HDL）的分解，增加HDL含量，增加载脂蛋白合成；抑制血小板聚集，改变动脉管壁上的胶原蛋白和弹性蛋白成分[12-14]。正是由于E2具有保护血管内皮细胞，抑制血小板聚集，调节血脂，抑制胰岛素抵抗等作用，所以女性绝经前很少患有心血管疾病[15]。本研究结果亦证实绝经后较绝经前，糖尿病女性雌二醇、孕酮水平均下降，雌二醇下降幅度更明显。通过多元线性回归分析，E2水平的高低与冠心病的危险因素FPG、TC和WHR相关。

对于合并心血管疾病高危因素的中老年女性，在绝经之后更容易合并其他心血管危险因素，从而导致绝经期心血管疾病的发生[16]。因此绝经不仅增加糖尿病女性发生某一种心血管危险因素，还可能促使绝经后糖尿病患者同时合并多种心血管危险因素如高血压、高脂血症、肥胖等[3-4，17]。

近期研究表明在中老年人群中，绝经与心血管疾病、高血压、腰围等多种心血管危险因素有相关关系。在老龄化的影响之外，绝经进一步加剧中老年女性人群的心血管疾病负担，增加心血管疾病患病风险[9，18-19]。

国内外研究表明绝经增加女性人群心血管危险因素的发生风险，进而增加心血管疾病发生可能性。而糖尿病是心血管疾病的重要危险因素之一，但是关于围绝经期糖尿病女性的E2水平与心血管危险因素相关影响的研究很少[4，17，20-21]。本研究在围绝经期 T2DM 患者中探索了E2与心血管危险因素的相关性研究，结果发现绝经后期和绝经前期糖尿病患者的糖尿病病程、腰围、降糖药物使用、血糖、FT3、FT4、TG、LDL 等基线数据均无统计学差异（均P＞0.05）。但是绝经后期组年龄、BMI、FPG、HbA1C、SBP、TC、颈动脉内膜中层厚度均高于绝经前期组（均P＜0.05）。同时分析比较围绝经期T2DM患者血清E2水平与心血管疾病各个危险因素的相关性，力求找到影响血清E2的独立危险因素。多元线性回归分析提示FPG、TC以及腰围为血清E2的独立影响因素。绝经后期的糖尿病女性如果具备多种心血管危险因素如FPG、TC、腰围，可能导致更高的心血管疾病发病风险。

综上所述，本研究通过对围绝经期T2DM患者基线数据进行分析，发现E2与心血管危险因素如血压、血脂、腰围有相关性。提示绝经期E2水平的降低将在老龄化的影响外进一步增加心血管疾病患者风险。但是本研究也有不足之处，需要大样本的前瞻性队列研究证实围绝经期糖尿病患者E2水平与心血管疾病的因果关系。本研究为糖尿病围绝经期女性心血管疾病预防提供了科学依据。由于分析结论主要来自于横断面研究，还需要深入的长期随访研究进一步证实。