新发2型糖尿病患者血清FGF19与PEDF水平治疗前后变化研究

肖艳新 赵新翠 贾丽艳 王翯 王君

糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，高血脂、肥胖常伴随着高血糖存在。成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor19，FGF19）可调控糖脂代谢、胆汁酸合成等一系列生物学过程，为糖尿病、肥胖等多种疾病的治疗带来了希望[1]。色素上皮衍生因子（pigment epithelium derivedfactor，PEDF）是一种分泌性蛋白，具有抗血管生成、抑制氧化应激等作用[2]，与糖尿病及其并发症有重要关系。本研究对健康人群和新发肥胖2型糖尿病（T2DM）患者的血清FGF19、PEDF进行测定，旨在了解FGF19、PEDF在糖尿病发生、发展中的作用，为临床诊疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年9月至2017年12月就诊于我院门诊及住院的170例新发T2DM患者。纳入标准：（1）符合世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准[3]；（2）年龄18～65岁；（3）初诊病例且未接受任何药物治疗措施。排除标准：（1）其他类型糖尿病；（2）糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高渗非酮症昏迷，急性感染及严重的糖尿病慢性并发症如视网膜脱离、肾功能不全等；（3）恶性高血压，严重心、肺、肝脏疾患以及恶性肿瘤、风湿性疾病等系统性疾病；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）合并精神或认知障碍，难以配合随访及治疗者。根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》按照体重指数（body mass index，BMI）将患者分为正常体重组85例（BMI＜24kg/m2，DM 组）和肥胖组 85 例（BMI≥28kg/m2，ODM组），DM组男42例，女43例，平均年龄（52.8±6.5）岁，ODM 组男 44 例，女 41 例，平均（53.6±7.1）岁；选取同期门诊健康体检人群60例作为对照组（NC组）,男 29例，女 31 例，平均年龄（50.1±5.6）岁。3组间性别、年龄的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有研究对象均进行口服葡萄糖耐量试验检查明确血糖情况。本研究经本院伦理委员会通过，所有受检者均知情并签署知情同意书。

1.2 方法 测量身高、体重、腰围、血压，根据体重身高计算BMI。清晨抽取空腹静脉血3ml，测定血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesferol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后 2h 血糖（postprandial blood glucose，PBG）、空腹胰岛素、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。采用Olympus AU2700全自动生化分析仪(日本)测定血脂、血糖，Cobas8000（瑞士）电化学发光法测定胰岛素水平，IMMAGE800蛋白分析仪（美国）散射比浊法测定CRP。采用酶联免疫吸附试验测定血清FGF19、PEDF水平，试剂盒购自美国Chemicon公司。根据空腹血糖及胰岛素水平计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。所有T2DM患者均给予个体化降糖方案，如无禁忌降糖方案均包括二甲双胍0.5g 2次/d（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5g）起始治疗，最大剂量为2.0g/d。同时给予饮食及运动指导，根据血糖水平调整降糖药物以使血糖尽快达标。治疗6个月后分别测定身高、体重、腰围、血压及相关生化指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料以表示。多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用SNK-q检验。采用Spearman相关分析血清FGF19和PEDF与各指标相关性，多元逐步回归分析血清FGF19和PEDF的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组对象治疗前后临床及血液生化指标的比较 3组间治疗前 SBP、DBP、BMI、腰围、血脂、血糖、HbA1C、HOMA-IR、CRP的差异均有统计学意义（均P＜0.05）。治疗后DM组、ODM组血压、BMI、血糖、胰岛素抵抗及血脂均较治疗前好转，但ODM组BMI、腰围、TC、LDLC、HOMA-IR仍高于DM组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

2.2 治疗前FGF19、PEDF与临床及血液生化指标相关性分析 治疗前 FGF19与 BMI、腰围、FBG、HbA1C、TC、LDL-C、CRP、HOMA-IR 均呈负相关（均 P＜0.05），PEDF与 BMI、腰围、FBG、PBG、HbA1C、TC、CRP 均呈正相关（均 P＜0.05），见表 2。

2.3 治疗后FGF19、PEDF差值与临床及血液生化指标相关性分析 治疗后FGF19差值与BMI、腰围、FBG、HbA1C、CRP、HOMA-IR 差值呈负相关（均 P＜0.05），PEDF差值与 BMI、FBG、PBG、HbA1C、CRP 差值均呈正相关（均 P＜0.05），见表 3。

2.4 FGF19、PEDF差值影响因素的多元逐步回归分析以FGF19差值为因变量，以BMI、腰围、FBG、HbA1C、CRP、HOMA-IR差值为自变量，行多元逐步回归分析，显示BMI、腰围差值是FGF19水平变化影响因素；以PEDF 差值为因变量，以 BMI、FBG、PBG、HbA1C、CRP 差值为自变量，行多元逐步回归分析，显示CRP、FBG差值是 PEDF 水平变化影响因素（P＜0.05），见表 4。

3 讨论

FGF19主要在回肠分泌，属于内分泌型因子，发挥抑制胆汁酸合成及调节肝脏代谢作用[4]，β-Klotho基因家族调控FGF19的代谢。有研究发现，用FGF19治疗高脂饮食诱导的肥胖小鼠，小鼠体重下降，血糖血脂水平改善，胰岛素敏感性增强[5]。人体研究发现，T2DM患者血清FGF19水平较对照组降低，而通过部分胃切除术或胃肠吻合术降低体重后，FGF19水平增加，糖代谢指标好转[6]。同样，肥胖人群FGF19水平降低，减重后FGF19水平增加，肥胖患者皮下脂肪和内脏脂肪中的β-Klotho转录水平显著降低[7]。提示FGF19在糖脂代谢中发挥重要作用，FGF19水平下降后能量代谢减少，可能导致肥胖及糖脂代谢紊乱。本研究发现，糖尿病患者较NC组FGF19水平降低，肥胖糖尿病患者下降更明显，治疗后FGF19水平上升，与文献结果一致。治疗前FGF19基线水平与BMI及腰围、糖脂代谢指标、炎性指标相关，治疗后多元逐步回归分析显示，治疗后FGF19水平差值只与BMI及腰围变化差值有关，与糖脂代谢指标无关，与Gallego-Escuredo研究结果一致[8]。该研究结果发现，调整BMI后，FGF19水平与葡萄糖代谢异常指标相关性并不显著，推测脂肪和肝脏组织β-Klotho表达下降导致FGF19水平降低，从而出现代谢紊乱。二甲双胍可以影响血清FGF19表达及其受体水平[9]，但本研究糖尿病患者入组后均应用二甲双胍治疗，且无治疗剂量差异，推测与药物影响无关。DePaoli等[10]给予T2DM患者应用FGF19类似物后并未看到血糖改善，但健康志愿者应用7d后，HDL-C水平增加了26%[11]。提示FGF19类似物在人体研究中可能与动物模型不同，进一步可研究餐后FGF19水平变化及加强基础试验研究。Kir等[12]在动物模型中发现，FGF19在敲除胰岛素基因的小鼠中仍发挥降糖作用，而给予肥胖大鼠侧脑室注射FGF19可以降低体重，减轻糖耐量异常[13]。独立于胰岛素及直接作用于中枢神经系统证明FGF19通过多种途径调节糖脂代谢。

表1 3组治疗前后临床及血液生化指标的比较

表2 治疗前FGF19、PEDF与临床及血液生化指标相关性分析

表3 治疗后FGF19、PEDF差值与临床及血液生化指标差值相关性分析

表4 治疗后FGF19、PEDF差值影响因素的多元逐步回归分析

PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族，具有营养神经、调节血管通透性、抑制氧化应激等生物学作用，与多囊卵巢综合征、代谢综合征、2型糖尿病等多种代谢性疾病相关[14-16]。研究发现，T2DM患者血清PEDF水平升高[17]，与本研究结果一致。Sabater等[18]研究发现，高糖刺激离体肝脏组织分泌PEDF，从而导致糖尿病患者血清水平增加。本研究同时发现，肥胖T2DM患者血清PEDF水平更高，治疗后下降。推测可能与原始脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化过程中PEDF表达增加有关[19]。慢性低度炎症增加是T2DM发病机制之一，PEDF在氧化损伤过程中起到抑制炎症反应，保护视网膜色素上皮细胞等作用[20]。本研究发现，治疗前后PEDF差值与CRP差值呈正相关，推测PEDF可能作为T2DM发病预测因子。

综上所述，FGF19水平变化与肥胖相关，FGF19可能是评估肥胖的指标。而PEDF与血糖及炎性指标相关，PEDF可能是T2DM发病预测因子，同时反映了糖尿病患者体内慢性炎症水平。进一步需探索肥胖及糖尿病患者餐后血清FGF19及PEDF水平与代谢指标相关性，及其发挥作用相关分子机制。