双歧杆菌四联活菌片联合谷氨酰胺治疗酒精性肝硬化的效果观察

张超

（宜宾市第一人民医院消化内科 四川 宜宾 644000）

在我国，随着社会经济发展及人民生活水平的提高，过量摄入酒精仅次于病毒性肝炎而成为导致肝损伤的第二大病因。酒精性肝病指长时间大量地摄入酒精所导致慢性肝病，根据病理进程的发展分为：酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化、酒精性肝纤维化、酒精性肝炎，酒精性肝病患者中约有三分之一会发展为酒精性肝硬化[1]。肝硬化的病理特点为肝细胞进行性变性、坏死，肝组织以弥漫性纤维化呈现，形成再生结节以及假小叶，严重者诱发肝衰竭，引起并发症威胁患者生命[2]。研究证实，酒精性肝硬化病例会合并肠道黏膜屏障能力损害的情况，造成肠道内毒素与细菌在血流中进入，导致内毒素血症，加速肝功能恶化[3]。所以，酒精性肝硬化的用药期间需要重视达到保护肠道黏膜屏障功能的效果。研究证实，谷氨酰胺物质对于维持正氮平衡性能够起到促进的作用，保持肠黏膜屏障的完整性，而微生态制剂能通过维持肠黏膜微生态平衡，修复肠黏膜屏障[4]。本研究分析双歧杆菌四联活菌片联合谷氨酰胺对酒精性肝硬化的治疗效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016 年6 月—2019 年6 月宜宾市第一人民医院消化内科收治的120 例酒精性肝硬化患者的临床资料。纳入标准：符合《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》[5]中关于酒精性肝硬化的诊断标准；具有长期饮酒史；肝脏B 超、CT、MRI 等检查有典型影像学表现。排除标准：嗜肝病毒现症感染、药物、中毒、自身免疫等其他因素所引起的肝硬化患者；伴消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、腹膜炎、肝细胞肝癌等并发症的患者；伴有严重心、肺、肾等重要器官功能不全的患者；对本研究所使用的药物有过敏史或过敏反应的患者。所有患者按治疗方案不同分为观察组和对照组，各60 例。其中，观察组：男42 例，女性18 例；年龄32 ～73 岁，平均年龄（56.58±14.26）岁；病程8 个月～9 年，平均病程（4.24±1.22）年；Child-Pugh 分级：A 级22 例，B 级38 例。对照组：男40 例，女性20 例；年龄33 ～74 岁，平均年龄（55.74±15.39）岁；病程10 个月～8 年，平均病程（4.37±1.18）年；Child-Pugh 分级：A 级20 例，B 级40 例。两组性别、年龄、病程、Child-Pugh 分级等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组均进行常规治疗，包括戒酒，戒烟，低盐饮食，护肝，利尿，补充白蛋白等对症支持治疗。观察组在对照组基础上加用双歧杆菌四联活菌片（批准文号：国药准字S20060010，生产企业：杭州远大生物制药有限公司）口服，1.5g/次，3 次/d。谷氨酰胺颗粒（批准文号：国药准字H20020054，生产企业：重庆药友制药有限责任公司）口服，1.0g/次，3 次/d。两组均连续治疗8 周。

1.3 观察指标

①采用生化分析仪测定治疗前后肝功能：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）；②采用化学发光法测定肠道黏膜屏障功能指标：内毒素、D-乳酸和二胺氧化酶；③采用ELISA 法测定肝纤维化指标：透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（C-IV）、层粘连蛋白（LN）。

1.4 统计学方法

2.结果

2.1 两组治疗前后肝功能比较

治疗前，两组ALT、AST、TBIL 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ALT、AST、TBIL 低于治疗前（P＜0.05）；观察组ALT、AST、TBIL 低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肝功能比较（±s）

表1 两组治疗前后肝功能比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P ＜0.05。

组别 n ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（umol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 60 84.90±15.94 32.35±10.99* 114.47±19.36 52.90±12.14* 73.13±10.21 32.48±5.86*对照组 60 82.07±14.81 55.48±13.35* 109.45±21.17 78.25±13.47* 74.62±10.98 43.58±7.62*t-0.29 32.60 0.37 8.47 1.12 12.43 P-＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组治疗前后肠道黏膜屏障功能比较

治疗前，两组内毒素、D-乳酸和二胺氧化酶比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组内毒素、D-乳酸和二胺氧化酶低于治疗前（P＜0.05）；观察组内毒素、D-乳酸和二胺氧化酶低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肠道黏膜屏障功能比较（±s）

表2 两组治疗前后肠道黏膜屏障功能比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P ＜0.05。

组别 n 内毒素 D-乳酸（mg/L） 二胺氧化酶（U/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 60 0.75±0.24 0.38±0.12* 14.47±3.35 8.34±2.46* 9.71±2.81 5.54±1.63*对照组 60 0.77±0.21 0.55±0.15* 14.45±3.14 10.95±2.43* 9.63±2.92 7.49±2.81*t-0.92 12.62 0.17 6.92 0.14 8.45 P-＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较

治疗前，两组HA、PCⅢ、C-IV、LN比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组HA、PC Ⅲ、C-IV、LN 低于治疗前（P＜0.05）；观察组HA、PC Ⅲ、C-IV、LN 低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较（±s，mg/L）

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较（±s，mg/L）

注：*与本组治疗前比较，P ＜0.05。

组别 n HA PC Ⅲ C-IV LN治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 60 272.85±27.90 152.73±19.95* 176.88±23.45 96.68±13.00* 94.54±25.67 64.26±13.81* 157.95±20.70 97.83±19.61*对照组 60 274.70±26.48 184.70±18.65* 178.53±20.61 120.78±12.99* 93.56±30.04 80.23±15.22* 159.67±21.98 135.31±18.82*t - 0.39 12.32 0.23 16.06 0.36 13.41 0.120 25.52 P - ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3.讨论

通过分析流行病学调查得知，目前，我国酒精性肝病疾病发生率、饮酒人数逐年升高。酒精性肝病持续发展得不到控制的情况下则会发展为酒精性肝硬化，酒精性肝硬化所致的食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌、肝性脑病等疾病对患者的生命安全产生较为严重的威胁。病理研究发现，肝硬化患者肠黏膜萎缩，上皮细胞间隙增宽、微绒毛被破坏、数量减少、排列紊乱，在病情发展过程中存在肠黏膜屏障功能受损[6]。机体发生肝硬化时，肠道运动功能减退导致肠道清除细菌能力降低；肝脏分泌胆汁功能障碍，使胆汁抑菌及调节肠道PH 的能力减退；肠道菌群失调，致使肠道细菌过度生长而正常菌群数目减少；肠黏膜淋巴细胞产生的SIgA 减少，以上因素均促使细菌在肠道中过度生长[7]。由于氧化损伤、炎症因子释放、内毒素血症、一氧化氮产生过多等因素，肠壁发生水肿、淤血、糜烂等一系列病理变化，导致肠黏膜通透性增高，屏障功能受损，发生肠源性内毒素血症，内毒素血症会明显加重肝细胞损害症状，促进肝细胞凋亡，导致门静脉高压，形成恶性循环[8-9]。因此，保护患者肠道黏膜功能是酒精性肝硬化治疗方案的主要组成部分。

谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，在人体血浆和细胞中含量最为丰富，主要储存在骨骼肌。肠道上皮细胞的能量来源为谷氨酰胺物质，促进肠上皮细胞生长、修复，是维持肠上皮细胞完整，发挥肠黏膜屏障功能的基础。研究表明，外源性谷氨酰胺物质的补充对正氮平衡能够起到促进的作用，促使肠黏膜细胞的更新和再生，防止肠上皮细胞过度凋亡，加速肠黏膜修复[10]。另外，谷氨酰胺还可促进肠淋巴组织中淋巴细胞增殖，提高CD3+、CD4+等细胞数量，促进SIgA 分泌，从而增强肠道的免疫功能，减少细菌和毒素移位[11]。双歧杆菌四联活菌片主要是通过四种不同类型的益生菌物质组成，包括蜡样芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、婴儿双歧杆菌等类型。益生菌作为肠道组织正常状态的菌群，可构成机体生物屏障，另一方面可诱导肠道免疫系统发生免疫反应，使SIgA 分泌增多，进一步提高机体的免疫功能。研究显示，益生菌可通过调节肠道微生态平衡，使细胞间紧密连接增强，肠上皮细胞凋亡减少，肠道黏膜通透性降低，纠正菌群失调，从而起到保护肠黏膜屏障功能的作用[12]。谢小月等[13]研究表明，谷氨酰胺结合双歧杆菌四联活菌片可有效改善酒精性肝硬化患者的肝功能及肠黏膜屏障功能。罗肇文等[14]研究表明，双歧杆菌四联活菌片联合谷氨酰胺治疗酒精性肝硬化具有显著的临床疗效，能保护肠黏膜屏障功能，且能促进肝功能恢复，减轻肝纤维化。本研究结果显示，治疗后，观察组ALT、AST、TBIL 低于对照组（P＜0.05）；观察组内毒素、D-乳酸和二胺氧化酶低于对照组（P＜0.05）；观察组HA、PC Ⅲ、C-IV、LN 低于对照组（P＜0.05）。

综上所述，酒精性肝硬化采用用谷氨酰胺、双歧杆菌四联活菌片联合开展治疗对肠黏膜屏障功能、肝功能有显著改善，减轻肝纤维化。