复方苦参注射液联合化疗对结直肠癌患者术后营养状况、免疫功能、炎性因子水平及生活质量的影响

尹 宏， 赖思帧， 张春泽， 张庆怀

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前世界上发病率和致死率较高的胃肠道恶性肿瘤，其发病率仅低于胃癌以及肺癌,调查发现CRC患者5年生存率只有50%～60%[1-2]。CRC患者早期无明显症状，主要以消化不良、大便潜血等为主要表现，随着病情发展才逐渐出现腹部包块、腹痛、便血、大便习惯改变、肠梗阻等明显严重症状，是高病死率的主要因素之一[3]。目前，CRC主要应用手术治疗、中药辅助治疗及术后放化疗等，其中CRC最主要的治疗手段仍是手术治疗[4]。对于中早期患者临床上以手术治疗为主，然而仍有较高的远处转移及局部复发风险，术后化疗对于癌症复发、降低转移起着关键的作用，因此，辅助化疗是术后应行的治疗手段[5]。卡培他滨可通过胸苷磷酸化酶转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），且对肿瘤细胞具有靶向性[6]；奥沙利铂能产生水化衍生物干扰DNA合成，影响细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞的活性[7]，二者是CRC化疗的常用药物。但是，化疗往往存在恶心呕吐、便秘、白细胞和血小板减少等多种毒副作用[8]。近年来，临床报道显示，中医药联合治疗能减轻CRC患者的临床症状、缓解化疗所产生的不良反应，在防止复发和转移、提高生活质量和生存率等方面表现出明显的优势[9-11]。本文重点探讨复方苦参注射液联合化疗进行中西医结合治疗CRC术后患者的临床效果，探讨其可能的起效机制，旨在CRC的临床诊治提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年1月于我院诊治的结直肠癌患者136例，按照随机数字表法分为观察组与照组。对照组68例中女38例，男30例；年龄45～75（54.2±3.5）岁；腺癌33例，黏液腺癌27例，未分化癌8例；II期者48例，III期者20例；BMI值为（22.4±2.6）kg/m2；手术方式：直肠低位前切除术21例，乙状结肠切除术20例，降结肠切除术11例，横结肠切除术9例，右半结肠切除术7例；观察组68例中女35例，男33例；年龄45～75（53.9±4.0）岁；腺癌37例，黏液腺癌25例，未分化癌6例；II期者45例，III期者23例；BMI值为（22.7±2.2）kg/m2；手术方式：直肠低位前切除术25例，右半结肠切除术6例，降结肠切除术10例，乙状结肠切除术19例，横结肠切除术8例；两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 所有患者诊断符合美国NCCN制定的结直肠癌临床实践指南及《结直肠癌》[12]、《中国结直肠癌诊疗规范》[13]中有关结直肠癌的诊断标准。

1.3 纳入标准 （1）年龄45～75岁；（2）结肠镜活检确诊；（3）符合上述诊断标准；（4）符合手术指征，能根治性切除者；（5）术前未行新辅助放化疗；（6）肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）阳性；（7）本研究经医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）结直肠癌行姑息性手术者；（2）存在肠梗阻、肠穿孔者；（3）术后继发感染者；（4）严重的心肺、肝肾功能不全、血液系统、内分泌系统疾病者；（5）依从性差、临床资料不全、药物禁忌证、精神异常者；(6) 严重肥胖或严重营养不良者；（7）近1月内服用过免疫制剂者；（8）术前感染等因素对本研究结果产生影响者；（9）合并有类风湿、糖尿病等影响机体免疫功能的疾病者；（10）合并其他类型肿瘤者；（11）既往有腹部手术史且术中发现腹腔内广泛粘连者。

1.5 脱落（剔除）标准 （1）资料缺失不完整影响到研究结果判定者；（2）术后合并严重并发症亟待采取其他方案治疗者；（3）不能配合治疗及观察者；（4）自然脱落、无故失联者。

1.6 治疗方法 两组患者均由同一组医师完成手术，手术均按照结直肠癌手术操作原则实施，术后给予抗生素预防感染、营养支持等常规处置。

对照组术后患者给予Xelox化疗方案治疗，采用卡培他滨片联合奥沙利铂注射液进行化疗，卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格 0.5 g）口服，1 g/m2，2 次 /d； 奥沙利铂注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司, 国药准字 H20050962,规格：100 mL:0.1g） 130 mg/m2，静脉输注2～6 h；每隔3周给药1次为1个疗程，连续治疗4个疗程。

观察组术后患者则在对照组基础上联合加用复方苦参注射液（国药准字Z14021231，山西振东制药股份有限公司，每支装5 mL），12 mL/次静脉滴注，用氯化钠注射液200 mL稀释后应用，1次/d，3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。

1.7 观察指标 （1）分别于术后1天、术后7天用全自动血液分析仪检测红细胞(RBC) 、血红蛋白(Hb)、前白蛋白(PA)、转铁蛋白(TRF)、白蛋白(Alb)等相关营养指标水平；（2）分别于术后1天、术后7天采用流式细胞术检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平；采用特种蛋白分析仪以固相夹心法酶联免疫吸附法检测免疫功能相关指标免疫球蛋白G（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体 C3、C4水平；（3）分别于术后1天、术后7天抽取晨起空腹肘静脉血5 mL，以3200 r/min离心，取血清，置于-20 ℃冰箱中待测，采用全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法检测血清中表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor-1, IGF-1）、 白 细 胞 介 素-17（interleukin-17，IL-17）水平；（4）分别于术后1和7天采用EORTC制定的QLQ-C30生命质量调查表对生活质量相关的认知功能、躯体功能、情绪功能、角色功能、社会功能等5个领域进行评价，评分高为生活质量高。

1.8 统计学方法 使用SPSS20.0处理分析数据，计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料以表示，比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者结直肠癌术后营养指标比较 术后1天，两组患者的营养指标组间无明显差异（P＞0.05）；术后7天，观察组患者血清中RBC、Hb、PA、TRF、Alb等营养指标水平明显高于术后1天及对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图1。

表1 两组患者结直肠癌术后营养指标比较（n=68）

2.2 两组患者结直肠癌术后免疫功能比较 术后1天，两组患者的免疫功能指标无显著差异（P＞0.05）；术后7天，观察组患者血清CD4+、CD4+/CD8+、IgG、C3、C4水平较对照组显著升高，而CD8+水平则显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），患者血清IgA、IgM水平与对照组相比无显著差异（P＞0.05）。见表2、图2。

表2 两组患者结直肠癌术后免疫功能比较（n=68）

图2 两组患者结直肠癌术后免疫功能比较

2.3 两组患者结直肠癌术后血清因子水平比较术后1天，两组患者的血清因子水平无显著差异（P＞0.05）；术后7天，观察组患者血清EGF、IGF-1、IL-17水平较对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、图3。

表3 两组患者结直肠癌术后血清因子水平比较（n=68）

图3 两组患者结直肠癌术后血清因子水平比较

2.4 两组患者结直肠癌术后QLQ-C30生活质量评分比较 术后1天，两组患者的生活质量评分无显著差异（P＞0.05）；术后7天，观察组患者的认知功能、躯体功能、情绪功能、角色功能、社会功能评分与对照组相比明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、图4。

表4 两组患者结直肠癌术后QLQ-C30生活质量评分比较（n=68）

图4 两组患者结直肠癌术后QLQ-C30比较

3 讨论

结直肠癌属于中医学“肠结”“肠风”“肠覃”“便血”“下痢”“脏毒”“锁肛痔”“积聚”等范畴，皆因毒邪伤络，痰瘀凝结肠道所致，邪毒滞涩于大肠是结直肠癌的重要发生、发展机制[14]。考虑到术后患者肠道失津，且化疗属“热毒之邪”，因化疗火热伤阴，导致气阴两虚之证，临床表现出明显的便干、口干之象，加之患者化疗日久，免疫功能受损，抵抗力下降，故见倦怠乏力、痞满胀闷，湿热蕴藉，故舌苔黄，为湿热互结之证[15]。本文所用复方苦参注射液是由苦参、土茯苓药物有效成分精制而成，其主要以氧化苦参碱及苦参碱为药物主要成分。药理学研究显示，氧化苦参碱则可通过抑制血管内皮生长因子基因的转录而抑制肿瘤血管的生长，从而抑制肿瘤生长；而苦参碱可抑制蛋白磷酸化水平，从而干扰肿瘤细胞蛋白的表达，抑制肿瘤细胞增殖[16]。同时，复方苦参注射液能够减轻放化疗毒副反应,提高机体免疫功能，增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤能力,改善中枢对疼痛的反应,从而起到提高肿瘤患者生存质量的作用[17]。

本研究结果显示，复方苦参注射液联合化疗治疗的CRC患者术后营养指标水平、免疫功能指标、生活质量改善更为明显，说明加用复方苦参注射液对于CRC术后患者具有良好的治疗效果，利于改善患者的营养状况，提高免疫功能及生活质量；另外，通过临床观察发现，CRC患者术后1天血清中EGF、IGF-1、IL-17水平呈高表达，而随着用药后病情的好转，上述血清因子水平明显下降，以加用复方苦参注射液治疗的观察组患者变化更为明显，这证实EGF、IGF-1、IL-17可作为评估CRC术后转归的重要指标。现代医学认为，EGF能够增强糖酵解途径，调控细胞因子磷酸化，激活DNA的合成，促进细胞增殖分化，其水平能反映肿瘤细胞的增殖程度[18]；IGF-1能够降低蛋白质降解，增加葡萄糖和蛋白质的合成，增加RNA合成[19]；IL-17不仅能对局部的炎症反应产生免疫抑制，还能够促进肿 瘤血管生成，且能通过促进肿瘤细胞中IL-6等炎性介质的表达而激活肿瘤细胞Stat3通路[20]，从而增强肿瘤细胞转移能力及抗凋亡能力[21]。另一方面，也可以推断出，加用复方苦参注射液治疗CRC术后患者的起效机制可能在于通过抑制血清中EGF、IGF-1、IL-17水平而抑制肿瘤细胞增殖分化，使患者肿瘤细胞活性降低，肿瘤血管生成被抑制,进而抑制肿瘤生长，使患者免疫功能及生存质量提高，但是其对上述血清因子的具体调控机制尚需后期大样本实验研究证实。

综上所述，CRC术后患者加用复方苦参注射液联合治疗的效果良好，在近期疗效方面优于单纯西药放化疗,在改善患者的营养状况方面表现出了良好的效果,利于减轻术后所致的胃肠功能损伤，这可能是因为加用复方苦参注射液可以通过抑制血清中EGF、IGF-1、IL-17水平而阻断肿瘤细胞与内皮细胞私附,从而降低患者肿瘤细胞活性，抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤生长。本研究还存在纳入研究疗程、随访时间短、未评估远期疗效和安全性等不足之处，但纳入研究结局指标一致性、新颖性较好，但结论中加用复方苦参注射液对上述血清因子的具体调控机制尚需后期开展大样本、多中心、高质量的实验研究证实。