W112抗癫痫作用量效-时效关系

张殿文 李响 吴迪 王清 李伟

(吉林省中医药科学院，吉林 长春 130012)

W112单体化合物是一类全新结构的化合物，具有疗效好、毒性低、价格低廉等特点。本文制备最大电休克发作(MES)癫痫模型，拟分析W112灌胃给药抗癫痫作用的量效-时效关系。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物 昆明种小鼠100只，体重19～21 g，雌雄各半，购自长春生物制品研究所有限责任公司，合格证号：SCXK(吉)2011-0003；Wistar大鼠60只，体重120～140 g，雌雄各半，购自长春亿斯实验动物技术有限责任公司，合格证号：SCXK(吉)2011-0004。

1.1.2药物 W112单体化合物化学名为4-正庚氧基-1，2，4-三唑-3-酮，类白色粉末，纯度>98.5%，由延边大学药化教研室提供，批号：20140502；阳性对照药：托吡酯片(西安杨森制药有限公司，批号：131216725)；苯妥英钠片(天津力生制药有限公司，批号：1302005)。

1.1.3试剂与仪器 吐温-80(天津市华东试剂厂，批号：20130928)；JTC-1型惊厥及痛觉实验交流刺激器(成都仪器厂)；T-1000型电子天平(常熟市双杰测试仪器厂)。

1.2方法

1.2.1小鼠一次灌胃 采用MES法〔1～3〕，取100只小鼠进行筛选。实验前24 h采用惊厥及痛觉实验交流刺激器，以鳄鱼夹夹住已均匀涂抹适量生理盐水的小鼠双耳尖部，刺激参数：刺激强度110 V，刺激时间0.2 s。以小鼠出现后肢强直性伸直为MES惊厥指标，凡刺激后未见后肢强直或反应不明显者弃之不用。取上述合格小鼠60只，随机等分为对照组，苯妥英钠(40 mg/kg)组，托吡酯(25 mg/kg)组，W112120、80、40 mg/kg组。灌胃给药1次，体积均为20 ml/kg。对照组给予同体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。分别于药后0.17、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00、24.00 h各刺激1次。以出现后肢强直性惊厥为观察指标，计算惊厥率。

1.2.2大鼠一次灌胃 采用MES法，取60只大鼠。实验前24 h采用惊厥及痛觉实验交流刺激器，以鳄鱼夹夹住已均匀涂抹适量生理盐水的大鼠双耳尖部，刺激参数：刺激强度100 V，刺激时间0.5 s。以大鼠出现后肢强直性伸直为MES惊厥指标，凡刺激后未见后肢强直或反应不明显者弃之不用。

取上述合格大鼠50只，随机等分为对照组，托吡酯(18 mg/kg)组，W11280、60、40 mg/kg组。一次灌胃给药，体积均为20 ml/kg。对照组给予同体积0.5%CMC-Na。分别于给药后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0 h各刺激1次。以出现后肢强直性惊厥为观察指标，计算惊厥率。

1.3统计学分析 采用SPSS11.5软件行χ2检验。

2 结 果

2.1一次灌胃W112对小鼠MES癫痫模型量效-时效关系的影响 W112120、80 mg/kg组于药后0.17 h即具有明显的抗电惊厥作用，并可持续作用3 h以上；W112大、中剂量组作用强于托吡酯组，弱于苯妥英钠组。可见W112能显著对抗小鼠MES癫痫发作，且其作用强度、起效时间与剂量呈正相关。见表1。

2.2一次灌胃W112对大鼠MES癫痫模型量效-时效关系的影响 W11280、60、40 mg/kg组于药后0.5 h有明显的抗电惊厥作用，并可持续作用10 h以上，且W112对MES具有剂量依赖性作用；W112于药后初始作用强度优于托吡酯。见表2。

表1 W112 对灌胃给药对小鼠电惊厥量效-时效关系的影响(n=10,%)

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01，3)P<0.001，下表同

表2 W112一次灌胃给药对大鼠MES癫痫模型量效-时效关系的影响(n=10，%)

3 讨 论

癫痫已经成为神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见病。现有传统用药和新型抗癫痫药物多具副作用及价格昂贵等不足。因此，开发疗效好、毒副作用小的抗癫痫新药具有重要意义。本实验结果表明，W112能显著对抗大、小鼠MES癫痫模型，具有明显的抗癫痫作用，且有一定的剂量依赖性关系。

综上，W112具有疗效好、毒性低、质量可控、适合工业化生产等特点，将其开发研制成新型抗癫痫药具有良好前景。