血清可溶性ST2及主动脉脉压与冠心病的相关性

谢鸣, 褚俊

安徽医科大学附属省立医院心血管内科(安徽合肥 230001)

ST2是白细胞介素-1(IL-1)受体超家族成员，主要包括4个亚型：跨膜型ST2(ST2L)、可溶性ST2(sST2)、跨膜变异型ST2V和ST2LV。其中sST2可在多种组织中表达，主要包括心肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞(如主动脉、冠状动脉等)[1]。白细胞介素-33(IL-33)是IL-1家族成员，其在心脏的成纤维细胞、心肌细胞和冠状动脉的平滑肌细胞中均有表达，可作为ST2的功能配体[1]。相关研究表明[2-3]，IL-33/ST2L信号通路在保护心血管方面有重要作用，当心脏受到机械性刺激时，可诱导表达sST2与IL-33结合，从而阻断IL-33与ST2L结合，促进了心肌纤维化和心室重构，导致心功能障碍。因此，在急性冠脉综合征(ACS)、心力衰竭(HF)及其他心血管疾病的发生发展及预后中，sST2作为一个新的心血管生物标记物发挥着举足轻重的作用[4-5]。同时，sST2在血管慢性炎症和动脉粥样硬化中也有一定的作用，因此，sST2对于冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的危险分层也是人们研究的热点。主动脉压力表示主动脉处血流对血管壁的压力，当动脉粥样硬化程度增加时，血管壁弹性下降，顺应性下降，导致主动脉收缩压(SBP)升高，主动脉舒张压(DBP)降低，主动脉脉压(PP)增大[6-8]，因此PP可以反映主动脉的僵硬程度。本研究主要探究血清sST2与PP与CHD的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1—7月在安徽省立医院因诊断考虑CHD行CAG的患者共164例纳入研究。

纳入标准：具有典型稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛胸痛发作特点，存在CHD危险因素并经患者和家属同意拟行CAG检查的可疑CHD患者。

排除标准：(1)急性心肌梗死需行急诊介入手术治疗患者；(2)有陈旧性心肌梗死或既往行冠状动脉支架植入术患者；(3)存在严重心功能不全患者：超声心动图提示左心室射血分数<50%、瓣膜功能中度及以上障碍或存在中到大量心包积液；(4)合并严重肝肾功能损害或严重电解质紊乱；(5)合并恶性肿瘤、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、感染性疾病等慢性疾病；(6)不能配合相关检查的患者。

1.2 基本数据收集 统计患者的基本信息，主要包括患者性别、年龄、身高、体重、体质指数(BMI)、吸烟史(每天吸烟量≥1根，持续时间≥1年)、高血压病史(既往或研究时服用降压药物控制血压)、糖尿病史(既往或研究时服用药物或注射胰岛素控制血糖)，记录患者的相关药物服用情况。所有患者入院后于第2天早上(至少空腹8 h)于肘正中静脉采集静脉血并于检验科检测血常规、生化、空腹血糖(Glu)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等相关指标。所有患者入院后均经专业医师行超声心动图检查，记录左室舒张末期内径(LVED)、左心室射血分数(LVEF)、肺动脉压力(PAP)等相关指标。

1.3 sST2的收集与检测 所有患者入院后于第2天早晨(至少空腹8 h)于肘正中静脉采集静脉血5 mL，以3 000 r/min离心20 min，提取上清液于-20℃冰箱冷冻保存至检测(保存过程中若有沉淀形成，再次离心)。检测试剂采用武汉基因美科技有限公司人可溶性ST2(sST2)酶联免疫分析(ELISA)试剂；检测方法严格按照试剂盒说明书上操作步骤执行。该试剂样品线性回归与预期浓度相关系数R值为0.92以上；批内与批间变异系数分别<9%和15%。检测范围在6～450 pg/mL。

1.4 主动脉压力与冠状动脉病变程度的测定 冠脉造影检查及相关的支架置入治疗均严格按照诊疗规则由心内科专业医师进行操作，所有患者均于右侧桡动脉处穿刺进行操作，在血管造影机的辅助下缓慢将导管送至主动脉根部，导管连接压力转换器获取压力波形图，连续记录3次连续波形的最高点和最低点分别记录为主动脉的SBP和DBP并取其平均值，主动脉PP为SBP和DBP的差值。冠脉造影结果由两位心内科专业医师共同判断，将冠状动脉主要分为左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉，将血管狭窄程度≥50%定义为该血管存在病变(若血管主要分支狭窄程度≥50%也判断为该血管狭窄)；根据冠脉造影结果分为无冠脉病变组和有冠脉病变组。

1.5 Gensini评分 根据冠脉造影结果对各患者冠脉病变程度进行Gensini评分计算。(1)血管狭窄程度积分：0～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分；(2)各血管系数：左主干计5.0；左前降支近段计2.5，中段计1.5，远段计1.0，第一对角支计1.0，第二对角支计0.5；左回旋支近段计2.5，远段计1.0，第一钝缘支计1.0，第二钝缘支计0.5；右冠近段、中段、远段和右后降支各计1.0。

2 结果

2.1 两组患者临床基础资料比较 有冠脉病变组的男性比例、年龄和肌酐均高于无冠脉病变组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组有无吸烟、高血压病史、糖尿病病史及身高、体重等危险因素因素，比较差异无统计学意义(P>0.05); 两组患者之间TC、TG、LDL-C、LVED、LVEF和术前是否应用相关治疗药物差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 患者血清sST2浓度和血流动力学指标比较 两组相比发现，有冠脉病变组Gensini评分、SBP、PP更高，差异有统计学意义(P<0.01)；但有冠脉病变组患者的DBP较无冠脉病变组低，差异有统计学意义(P<0.01)。并且有冠脉病变组患者的sST2较无冠脉病变组更高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.3 影响冠脉病变Gensini评分的危险因素 通过分析认为有冠脉病变组的所有指标均符合正态分布，因此，以Gensini评分为因变量，患者的年龄、身高、体重、SBP、DBP等指标为自变量进行Pearson相关分析，结果提示年龄、体重、LVED、SBP、PP和sST2与冠心病患者的Gensini评分有关(P<0.05)；对Gensini评分进行多重线性回归分析发现，回归模型具有统计学意义，F(6,88)=42.901,调整R2=0.728，LVED、PP与sST2为Gensini评分的影响因素(P<0.05)，多元回归方程为Y(Gensini评分)=-157.693+1.204×LVED(mm)+0.756×PP(mmHg)+0.125×sST2(pg/mL)。见表2。

2.4 sST2与PP的相关关系 以sST2浓度为横坐标，PP为纵坐标，得到二者之间相关关系的散点图(图1)；并运用Pearson分析方法进行相关分析，得到sST2与PP之间的相关系数r=0.703(P<0.01)。

3 讨论

CHD是严重威胁人类生命健康的心血管疾病,对CHD的诊断及治疗，虽然临床上已经取得了一定的进展，但该病的患病率及病死率较高，仍然是众多研究者关注的热点。相关研究表明，传统危险因素如吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖等会加重动脉粥样硬化的严重程度，上述实验研究结果也表明冠脉有病变组的男性比例及年龄、肌酐较冠脉无病变组更高。

指标无冠脉病变组(n=69)有冠脉病变组(n=95)t/ 2值 P值性别[例(%)]10.719<0.001 男28(40.6)63(66.3) 女41(59.4)32(33.7)吸烟[例(%)]12(17.4)26(27.4)2.2350.135高血压[例(%)]36(52.2) 58(61.1)1.2880.256糖尿病[例(%)]7(10.1) 11(11.6)0.0840.772年龄(岁)58.88±10.1662.55±9.57-2.3580.020身高(m)1.63±0.081.65±0.08 -1.1110.268体重(kg)66.28±10.8669.00±12.53-1.4260.156中性粒细胞(×109·L-1)3.95±1.313.70±1.071.3450.180淋巴细胞(×109·L-1)1.80±0.601.82±0.62-2.310.818血糖(mmol/L)5.24±1.18 5.11±1.220.7100.479肌酐(μmol/L)62.80±14.5367.82±16.090.4610.042TC(mmol/L)4.27±1.194.18±1.230.4650.643TG(mmol/L)1.62±0.981.80±1.29-0.9860.326LDL-C (mmol/L)2.44±1.002.50±0.96-0.3780.706LVED(mm)50.41±5.1251.00±4.85-0.7540.452LVEF(%)68.12±6.6966.83±5.591.3000.196抗血小板药物[例(%)]23(33.3)37(38.9)0.5430.461ACEI/ARB[例(%)]9(13.0) 16(16.8)0.4460.504β受体拮抗剂[例(%)]10(14.5)12(12.6)0.1190.730CCB[例(%)]15(21.7)20(21.1)0.0110.916他汀类[例(%)]15(21.7)15(15.8)0.9470.331Gensini评分* 3(0,7.5)38(16,68)-10.134 <0.01 SBP(mmHg)124.80±8.66151.39±14.83-14.419 <0.01 DBP(mmHg)81.83±6.5278.03±7.873.272<0.01PP(mmHg)42.97±10.2366.99±14.14-12.622<0.01sST2(pg/mL)242.24±56.87511.16±164.82-14.740<0.01

注：*用M(P25,P75)表示

表2 冠脉有病变组患者Gensini评分的Pearson相关关系

血管的慢性炎症反应在动脉粥样硬化的形成及发展中起到至关重要的作用，sST2作为新的心血管疾病生物标记物其作用正在被人们发现。国外学者[9-10]研究发现，在高脂饮食的ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化发展模型中，IL-33可以诱导淋巴结细胞等产生Th2细胞因子和抗氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)特异性抗体，降低细胞内总胆固醇和酯化胆固醇的含量，减少小鼠主动脉窦巨噬细胞和T细胞的聚集，减少了泡沫细胞的积累，降低了动脉粥样硬化斑块的大小；而用sST2处理的小鼠的动脉粥样硬化斑块较IL-33处理组更大，这表明sST2在动脉粥样硬化的形成中具有一定的作用。Martínez-Martínez等[11]也通过进行小鼠动物实验发现ST2可在小鼠的主动脉中表达，促进血管平滑肌细胞产生细胞外基质，导致主动脉纤维化，炎症的发生和平滑肌细胞肥大。该实验将入选患者分为有冠脉病变组和无冠脉病变组，通过独立样本t检验发现冠脉有病变组的sST2浓度较高，同时采用Gensini评分综合评价有冠脉病变组患者的冠脉病变的严重程度，结果相对可靠；分别通过Pearson分析和多重线性回归分析发现sST2在CHD患者的病变严重程度的预测上有重要价值。CHD患者的sST2升高的原因包括：(1)随着冠脉的慢性炎症反应逐渐加重，血管壁被T细胞等炎症细胞浸润，诱导冠脉的内皮细胞分泌IL-33等，IL-33通过诱导Th1细胞向Th2细胞转化，抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化从而发挥抗动脉粥样硬化的作用[10-12]，而炎症刺激内皮细胞等分泌的sST2作为诱导受体，竞争性地结合IL-33从而促进动脉粥样硬化的进展；(2)随着冠脉病变严重程度的增加，导致心肌细胞等发生一定程度的缺血，长期的慢性缺血缺氧导致心肌细胞等发生轻微的结构改变，而心脏的这些结构改变诱导心肌细胞和成纤维细胞等表达IL-33，与ST2L结合，拮抗心肌细胞肥大及心肌纤维化，减少缺血心肌的体积，sST2则与IL-33竞争性地结合促进心室重构，减少IL-33的心脏保护作用[13]。毛雅晶等[14]研究发现，急性心肌梗死患者sST2浓度随着冠脉病变Gensini评分增高而逐渐升高，多支冠状动脉病变组患者血浆sST2浓度显著高于单支病变组。孙爱梅等[15]的研究也证实血清sST2水平有助于冠心病危险程度的分层及疾病活动性的预测。但也有相关研究表明，sST2与冠脉病变的严重程度无明显关系[16]。对于上述的不同研究结果，可能是因为CHD患者的纳入指标不同。因此，sST2对CHD患者冠脉病变程度的评估价值还有待进一步的实验进行研究。

图1 sST2与脉压的Pearson相关关系散点图

同时，该实验还发现，随着冠脉病变程度的增加，CHD患者的脉压差也逐渐增加。PP对于预测心血管疾病的发生发展具有重要的临床意义。赵海松[6]的实验结果表明PP可作为预测CHD的危险因素，与冠脉病变的Gensini评分相关。许耀等[8]的实验结果表明，PP不仅与CHD患者的病变程度相关，也是主要心血管事件(MACE)的危险因素。但是PP的测量为有创测量，因此临床应用较为有限。随着冠脉粥样硬化程度的增加，sST2的变化是否与PP之间存在相关性呢？有相关研究分析了sST2对血流动力学的影响。Yin等[17]发现sST2可作为原发性高血压的一项危险因素，并且对原发性高血压可能有一定的预测价值；Kim等[18]也发现sST2与CHD患者的PP相关，即PP越高的患者sST2浓度也越高。

该实验纳入了新型心血管指标sST2和主动脉PP对冠心病的严重程度进行探究，具有一定的创新性。但是该实验所纳入的样本量较少，且关于CHD患者的主动脉压力的测量，可能存在一定的测量误差，故为了明确sST2及PP在CHD发生发展中的作用，临床上仍需要有大样本的实验更进一步的研究，为CHD患者的探索新的有效干预及治疗方法。