蜂蛰伤导致多器官功能障碍综合征研究进展

张朝晖 综述 陈玉 审校

1.宜昌市中心人民医院三峡大学第一临床医院重症医学科，湖北 宜昌 443000；2.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443000

多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是临床上最常见的急危重症。随着近年来蜂蛰伤发病率的逐年上升，且病死率较高，蜂蛰伤已成为MODS的主要病因之一，增加了重症患者的住院时间和社会负担。蜂蛰伤会对机体产生严重的损伤，包括过敏反应及横纹肌溶解、心脏损伤、血管内溶血、肝肾损伤、肺损伤、神经系统损伤等直接毒性作用。直接毒性作用可表现为明显的剂量效应关系，单次的蛰伤即可引发，且随着刺伤的次数越多，表现出不同程度的MODS，对预后的影响越大，病情越危重。早期的死亡原因主要包括过敏性休克、呼吸肌麻痹、喉头水肿等，后期主要是MODS及感染[1-2]。本研究主要围绕蜂蛰伤导致MODS 展开，提供蜂蛰伤相关的最新评论，对蜂蛰伤导致的MODS诊疗经验进行总结。

1 主要毒液成分及特性

蜂毒毒液是含有多种元素,同时具有药理学活性和生物学活性的酸性透明液体。毒液成分分类：(1)生物胺类：乙酰胆碱、儿茶酚胺、组胺等；(2)肽类：蜂毒肽、蜂毒明肽[3]、溶血毒素、神经毒素肥大细胞脱颗粒肽等；(3)酶类：磷脂酶A、磷脂酶B、胆碱脂酶、透明质酸酶、蛋白酶等[4]；(4)激肽类。蜂毒的成分及功能归类见表1。

表1 蜂毒成分及功能

2 多系统损害的病理生理及临床表现

2.1 泌尿系统 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)：肾脏作为一个具有浓缩功能的富含血管的器官，较其他脏器更容易遭受有毒物质的侵袭[5]。肾脏损伤早期可出现不同程度的血尿、蛋白尿也可出现渣样物沉积。随着肾脏损害的进一步加重，可出现少尿或无尿，并呈进行性发展，同时肌酐、尿素氮等指标也随之明显升高，病情危重患者若得不到及时的治疗，将出现不可逆的肾损伤。AKI作为蜂蛰伤的严重并发症，通常由群蜂蛰伤引起。引起AKI 的原因包括：(1)低血压引起的缺血性肾损伤[6]；(2)血管内溶血；(3)横纹肌溶解：蜂毒可溶解破坏横纹肌细胞膜，导致横纹肌溶解，从而对横纹肌细胞可产生直接毒性作用；(4)毒液成分对肾小管的直接毒性作用[7]；(5)继发于肾小管间质性肾炎[8]：极少部分蜂蛰伤患者会发生，肾小管间质性的损伤，可由免疫系统介导，也可由血红蛋白、肌红蛋白等大分子物质对肾小管的阻塞作用引起[9]。

2.2 循环系统 主要表现为心悸、胸闷，也有部分患者可出现胸痛、晕厥等循环系统症状，蜂毒引起过敏反应、低血压休克、冠状动脉痉挛，导致冠脉灌注不足，出现心肌缺氧、缺血，表现为Kounis 综合征、心律失常及心力衰竭。蜂毒成分可引起血管收缩、痉挛，也可引起血小板聚集、血栓形成，间接导致心肌的损伤，也可对心脏产生直接毒性作用[10-11]；其中，蜂毒引起的血管痉挛，可导致心肌梗塞的发生，表现为心脏特异性标志物肌钙蛋白Ⅰ的升高和心电图的改变，心电图改变可表现为ST升高、ST降低、病理性Q波或T波改变；Kounis综合征又称为与过敏相关的ST段抬高性急性冠脉综合征，分为两种类型：1型和2型。其中1型仅表现为冠状动脉痉挛，2型则表现为斑块破裂和心肌梗死[12]；室上性心律失常、心室异位、交界性心律和右束支传导阻滞等心律失常在临床较为常见，且病程可较长，例如在蜂毒成分中的去甲肾上腺素和多巴胺等刺激物的作用逐渐消退后，心动过缓、心搏停止和PR间期延长等仍可持续较长的时间。蜂毒成分可延长心脏各部分的动作电位时限、QT间期时间，延长复极过程，导致心率减慢；增强心肌异位节律点的兴奋性，也是引发心律失常的原因之一[13]。蜂毒肽可影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应，抑制心肌线粒体ATP酶活性[14]，导致心肌损伤，中性粒细胞大量聚集和黏附，释放氧自由基、蛋白酶和炎性细胞因子，进一步增加中性粒细胞向受损心肌的渗透，诱发心肌炎性反应，加重心肌的损伤。

2.3 消化系统 肝脏功能损伤是消化系统最常见的损害，临床上主要表现为黄疸、肝区肿大、胀痛，检验结果可表现为血白细胞急剧升高，引起胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高[15]。研究结果显示，蜂毒毒素剂量越大的患者其肝酶及胆红素的水平越高，提示患者的肝脏损伤程度随着毒素剂量的增加而加重[16]。病情严重的患者可进展为肝性昏迷或急性肝衰竭。蜂毒所致的肝功能损伤，可能机制为：(1)肝脏细胞色素p450酶系：代谢产生亲电子基、氧自由基等毒性产物导致肝脏或其他脏器的直接损伤；(2)选择性地干扰肝细胞的代谢，或破坏肝细胞功能或结构的完整性导致肝脏的间接损伤[17]；(3)蜂毒及代谢产物，在体内产生大量特异性抗体，产生抗原抗体免疫复合物，大量沉积在肝细胞的血窦面，在中性粒细胞、血小板、它免疫细胞的参与下，激活补体，导致大量肝细胞破坏、出血性坏死等原发性损伤。肝内屏障受损，肠源性内毒素和细菌可由受损屏障侵入体循环导致严重感染，出现脓毒血症及过敏性休克，也可侵入腹腔导致腹膜炎。蜂毒可增强胃肠道蠕动、导致肠道平滑肌痉挛、胃肠道血管扩张出血，出现恶心呕吐、腹胀腹泻等症状，严重者也可出现呕血、血便、黄疸等临床症状。另外，有研究表明蜂蜇伤患者血淀粉酶(blood amylase，AMY)的水平可能是反映患者病情轻重及预测预后的一个重要生物学指标，在蜂蜇伤患者血液中AMY 水平明显升高，且与蜂蜇伤严重程度有关，蜂蜇伤程度越重，升高越明显，AMY 水平越高患者病死率越高，AMY≥400 U/L时，病死率明显升高[18]。

2.4 呼吸系统 蜂蛰伤后可表现为胸闷、气促、不同程度的喘息、呼吸困难等呼吸系统症状。在螫伤后早期可因疼痛、过敏性休克导致反射性呼吸频率增快，蜂毒可导致喉头水肿、气管痉挛等，继而出现呼吸困难、急性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。

2.5 神经系统 蜂毒作用于神经系统可出现头晕、头痛、谵妄、意识障碍等表现，也可诱发脑炎、脑血管意外。蜂毒可阻滞大脑的网状组织，影响大脑皮层的生物电活性，选择性阻滞N 胆碱受体，从而影响中枢神经系统中突触内兴奋的传导。蜂毒还可对周围神经冲动的传导产生抑制作用；蜂毒中的非磷脂蛋白可以引起脑炎的发生。神经系统磷脂膜可在磷脂酶A的作用下释放磷脂碱基蛋白及其他抗原，引起免疫反应的发生，导致脑组织损伤[3]。蜂毒中的组胺、白三烯及促凝血素等血管活性物质、炎性物质、血栓形成肽、胺类物质可引起血管收缩、血小板聚集、血栓形成[19]，导致缺血性脑血管病[20]。

2.6 血液系统 血液系统的损伤主要表现为凝血功能异常和弥漫性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，蜂毒具有极强的溶血作用，明显的延长血液凝固时间，研究表明，蜂毒稀释至1/10 000时，才会消失其溶血作用[21-22]。蜂毒肽和磷脂酶是蜂毒中的主要溶血成分，蜂毒肽的凝血作用最强。其凝血作用机制是胶体渗出性溶血，蜂毒肽对磷脂酶A2有协同作用，使细胞膜的脂质双分子层形成小孔，增强了红细胞通透性,渗出大量胶体到胞外，导致胞内渗透压降低，红细胞破裂。磷脂酶A2作为“间接的溶血毒素”，与蜂毒肽协同发挥作用，导致凝血，磷脂酶A2以分裂磷脂不饱和脂肪酸的方式，将血液中的卵磷脂转变为溶血磷脂，促进红细胞溶解。两者的协同作用除了作用于红细胞之外,对肥大细胞、游离的细胞膜及血小板也有一定的溶解作用。研究证明，蜂毒还可引起外周血白细胞的明显升高，严重者可诱发急性非淋巴细胞白血病[23]。

3 MODS的治疗

蜂蛰伤治疗需做到集束化和个体化，不同阶段的蜂蛰伤的治疗重点不同，因此，早期评估蜂蛰伤的严重程度是治疗的关键。进入多器官功能衰竭期后，治疗重点应放在损伤器官的系统监测和积极处理，密切监测各项生化指标的变化趋势及影像学检查的动态复查，强化液体管理、器官功能的管理，维持内环境的平衡，行器官保护及器官功能替代治疗。

3.1 激素的使用 蜂蜇伤后，患者可迅速出现全身的过敏及中毒的症状，早期应用糖皮质激素可对机体的抗原抗体反应产生抑制作用，预防和治疗全身炎症反应综合征，从而减轻全身中毒症状或变态反应[24]，还可抑制横纹肌溶解，抑制溶血反应。糖皮质激素作为蜂螫伤的常规治疗方案，其达到最佳治疗效果的剂量、有效性、安全性尚未有统一详尽的标准。激素的使用强调分层次及个体化，重度螫伤者早期可考虑激素冲击治疗。当患者溶血和横纹肌溶解症状减轻和实验室检查指标下降，包括尿液颜色变浅，总胆红素、非结合胆红素、磷酸肌酸激酶连续3 d 下降超过最高值的一半，或全身过敏反应消失可考虑减少激素的计量。当达到减量指征，每3 d 减量一半，减量至40 mg 后维持2～3 d。

3.2 血液净化 血液净化在蜂蜇伤患者尤其是危重患者的救治中发挥着重要的作用，同时具有脏器替代功能及支持功能，对患者的预后有明显的改善作用[25]。血液净化治疗是目前处理蜂毒所致MODS 的重要方式。常见的血液净化方式为肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血浆置换(plasma exchange，PE)等。其中RRT 的基本模式包括血液透析(hemodialysis，HD)、血液滤过(hemofiltration，HF)、血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称。重症患者在螫伤后8～12 h内应考虑进行血液净化治疗，危及生命时则应立即进行，并根据患者的病情选择合适的治疗方案：

3.2.1 HP 将患者的血液从体内引出进行体外循环，通过体外循环灌流器中吸附剂的吸附作用吸附毒物、药物以及代谢产物，达到血液净化的治疗目的。常见的吸附材料有活性炭、树脂，灌流器可吸附与血浆蛋白结合的毒素，同时可吸附炎症介质和细胞因子，改善机体的炎症反应。HP多用于早期蜂蛰伤毒素的清除，出现MODS时需要联合血液净化治疗。并与其他血液净化方式结合形成不同的杂合式血液净化疗法。

3.2.2 PE 主要清除血液中大分子物质，将患者血液经血泵引出，通过离心或血浆分离器分离出血浆和细胞成分，对致病血浆或致病因子产生祛除作用，补充等量新鲜血浆或白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等血浆替代品。PE主要清除蛋白结合率＞90%的大分子物质[26]，尤其是出现血管内溶血时。

3.2.3 CRRT CRRT 目前已成为各种危重病救治中的重要支持及替代治疗，稳定机体血流动力学，有效清除中、小分子物质，消除组织水肿，置换液补充个体化，适用于治疗MODS，尤其是血流动力学不稳定的患者出现严重的内环境紊乱、急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)的患者合并急性肺水肿[27]。对于严重的内环境紊乱，首选CRRT平衡内环境，然后根据病情及治疗条件选择进行PE 或HP 或其他血液净化方式。

3.2.4 HD 通过弥散、超滤和对流的原理清除血液中多余的水分和中、小分子毒素，纠正体内电解质及酸碱平衡紊乱，对ARF但生命体征相对稳定需要间断透析的患者有较好的效果。

通常单一模式不能完全改善重症患者的病情，根据患者的病情、不同净化方式的特点，选择不同的组合方式，以达到更好地血液净化的作用，使机体内环境稳定，支持及保护脏器功能[28]。

3.3 免疫治疗 免疫治疗在膜翅目毒液的治疗中得到了广泛的应用，被认为是大多数膜翅目毒液过敏患者的有效治疗方法之一。有研究表明，对于有局部反应的患者或者轻微全身反应的儿童，在反复反应或高风险再接触的情况下需要使用免疫治疗[29]。蜂毒免疫治疗的本质是对蜂毒的脱敏治疗，可以减轻患者早期的过敏反应，对蜂毒产生主动免疫，防止二次暴露于蜂毒毒液后出现更严重的过敏反应，是对有蜂螫伤过敏史的患者最为有效的预防方法，蜂毒的免疫治疗主要针对对蜂毒过敏的人群。研究表明，对曾经发生过蜂毒严重过敏的患者，免疫治疗可能会减少再次蜂蛰伤后过敏导致的死亡率[30-31]。

4 结论

蜂毒成分多样，对机体产生过敏反应或血管内溶血、横纹肌溶解、肝肾损伤、肺损伤、心脏损伤、神经系统损伤等直接毒性作用，严重者可出现MODS，病死率较高。蜂螫伤患者的预后取决于螫伤的数量、螫伤后是否得到及时处理以及既往是否有严重的基础疾病。大部分重度患者经积极治疗后预后良好，少部分患者预后差。MODS 是造成死亡的重要原因之一，因此在临床急救中应迅速评估患者呼吸、循环及意识状况、评估全身过敏反应程度、评估脏器功能受累情况、获取详细的病史，对蜂蛰伤患者病情进行准确判断、积极行各脏器功能替代及支持治疗，及时与患者及家属沟通病情，增加其对蜂蜇伤的严重性和危险性的认知，可有效防止医疗纠纷的发生，也可使患者获得更为积极有效的救治，从而改善患者的预后，降低病死率。