β-蜕皮甾酮应用于心血管疾病的研究进展

赵立敏 王琦 张勇

摘要 目前在世界范围内已发现约有440种蜕皮激素，其中，β-蜕皮甾酮是研究最多、应用最广泛的一种。关于β-蜕皮甾酮的研究迄今为止已发表过各类论文近千篇，主要致力于研究其在体内合成代谢及神经系统等方面的效应，而关于其在心血管疾病方面的研究却寥寥可数。故本文将主要针对目前β-蜕皮甾酮在心血管疾病中的研究进展进行综述，并从β-蜕皮甾酮的药理作用、毒理作用、应用及展望方面作简单总结，期待为后续研究以作参考借鉴。

关键词 中药;蜕皮激素;β-蜕皮甾酮;心血管疾病;药理作用;毒理作用;研究进展;应用

Research Progress of β-ecdysterone in Cardiovascular Diseases

ZHAO Limin，WANG Qi，ZHANG Yong

（Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

Abstract At present，a total of 440 kinds of ecdysteroids have been found worldwide，of which β-ecdysterone is the most studied and most widely used.The research on β-ecdysterone has so far published nearly a thousand papers of various types，mainly dedicated to the study of its effects in the body′s anabolism and nervous system.But there are few studies on cardiovascular diseases.Therefore，this paper will mainly focus on the review of current research progress of β-ecdysterone in cardiovascular diseases，and briefly summarize the pharmacological effects，toxicological effects，applications and prospects of β-ecdysterone to provide a certain reference for subsequent research.

Keywords Chinese medicine; Ecdysone; β-ecdysterone; Cardiovascular disease; Pharmacological effects; Toxicological effects; Research progress; Application

中圖分类号：R256.2;R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.011

β-蜕皮甾酮，又名蜕皮甾酮，20-羟基蜕皮甾酮（β-ecdysterone，Ecdysterone，20-hydroxyecdysone）[1-2]，是一种天然存在的类固醇成分，通常存在于草本植物，昆虫和一些水生动物中，在草本植物中含量最为丰富[3]。分子式C27H44O7，其结构如图1所示[2]。为有一个顺式（5β-）稠和的A/B环，一个7-烯-6-酮的生色团和一个14α-羟基，19～20个碳原子及大量的取代基[2，4]。目前，已从蕨类植物、裸子植物和被子植物3个门类的100多种植物中分离鉴别出β-蜕皮甾酮，以苋科、廖科、菊科、马鞭草科、唇形科、天南星科和罗汉松科的植物居多[5]。其中，鸭跖草科植物露水草是迄今为止自然界中含有β-蜕皮甾酮最多的药用植物之一[6]。

近几年国内外关于β-蜕皮甾酮的研究主要集中于其在药理药效等方面的作用，关于β-蜕皮甾酮的毒理学研究屈指可数，鉴于β-蜕皮甾酮的广泛药理作用及实际应用，本文将从β-蜕皮甾酮的药理作用、毒性和应用方面进行系统介绍。

1 β-蜕皮甾酮的药理作用

自β-蜕皮甾酮被分离至今，人们对其进行了大量研究。β-蜕皮甾酮在哺乳动物体内有着非常广泛的药理作用，当下研究主要集中于其在体内合成代谢及神经系统，骨骼发育等方面的效应。就目前研究结果显示，β-蜕皮甾酮在哺乳动物心血管疾病方面也可能具有积极的改善和治疗作用。

1.1 在哺乳动物心血管方面的作用

心血管疾病常伴随细胞凋亡、氧化应激等病理性改变，β-蜕皮甾酮通过抑制细胞凋亡和氧化应激，改善急性心肌梗死等多种方式发挥心血管保护作用。

1.1.1 抑制细胞凋亡 细胞凋亡是心血管系统疾病发生的重要因素。β-蜕皮甾酮能够抑制亚砷酸盐引起的血管内皮细胞胞间黏附分子（ICAM-1）表达的升高，可在一定程度上抑制内皮细胞凋亡[7-8]。还能够降低缺氧[9]及内毒素[10]诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的凋亡，保护其免受肿瘤坏死因子TNF-α的损伤[11-12]，并且以剂量依赖性方式刺激HUVEC的增殖[13]。β-蜕皮甾酮还可减轻大鼠烫伤组织的血管内皮细胞通透性，增加VE钙黏蛋白表达，从而达到其对血管内皮细胞的保护作用[14]。通过上调Bcl-2及Bax、下调Caspase-3的表达从而抑制同型半胱氨酸诱导的HUVEC凋亡[15]。β-蜕皮甾酮不但能够抑制内皮细胞凋亡，对心肌细胞也具有保护作用。β-蜕皮甾酮能够协同调节衰老大鼠心肌线粒体内O2-和NO生成信号通路，抑制衰老大鼠心肌细胞中线粒体膜通透性转换孔的开放，在衰老心肌线粒体中发挥心脏保护作用[16]。通过诱导线粒体复合物complexⅠ、Ⅲ和Ⅳ的表达，减少心肌细胞凋亡，发挥对大鼠糖尿病心肌病的保护作用[17]。同时在降低自发性高血压大鼠血压和预防扩张性心肌肥厚方面也具有良好的改善作用[18]。

1.1.2 抑制氧化应激 在心血管疾病发生发展过程中，氧化应激发挥着至关重要的作用。β-蜕皮甾酮可以抑制内质网应激，减轻过氧化氢诱导的心肌细胞损伤[19]。促进一氧化氮合酶（iNOS）、前列腺素（PG）和四氢生物蝶呤（BH4）的合成，抑制心脏氧化应激和亚硝酸应激，在1型糖尿病模型动物中起到心脏和血管保护作用[20]。还能够调节脓毒症小鼠心肌中iNOS的表达和NO含量[21]。此外，β-蜕皮甾酮能够减少心脏移植大鼠中脂质过氧化反应的代谢总产物丙二醛（MDA）含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）含量，一定程度上减轻了心脏移植的脂质过氧化损伤，且对大鼠的心脏移植再灌注损伤也具有一定的保护作用[22]。

1.1.3 抗心律失常 β-蜕皮甾酮能够降低大鼠心肌缺血再灌注所诱发的室性早博和心律失常，降低大鼠血清乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）和肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）的活性，其机制可能在于减轻自由基损伤及增加心肌细胞膜对离子的通透性[23]。β-蜕皮甾酮还能消除结扎左冠状动脉降支引起的心律失常，对乌头碱引起的心律失常亦有效。能够防止纤颤的发生，改善心脏的血流动力学和心脏收缩力[24]。

1.1.4 改善急性心肌梗死 在心血管疾病的发生发展进程中，脂质沉积是其开端，进而引起細胞损伤，炎性反应浸润，血栓形成，心肌代偿性重构最后走向心力衰竭。在此过程中，心肌梗死是心血管疾病转归的重要节点。鉴于以上β-蜕皮甾酮在心血管方面的作用，其是否在急性心肌梗死过程中发挥作用引起人们的广泛关注。

第三军医大学附属医院晋军等[25]研究发现，β-蜕皮甾酮通过上调血管内皮生长因子的表达，促进了心脏侧支循环的建立，改善梗死区的微血管血流。在心肌梗死后2周内，缺血心肌通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）对自身产生保护作用，β-蜕皮甾酮则进一步刺激心肌分泌产生VEGF，促进大鼠心肌缺血区血管生成、侧支循环建立，发挥心肌保护作用[26]。β-蜕皮甾酮还能够调节心脏功能，改善心脏的血流动力学指标，增加冠状动脉血流量和心肌血流量，缩小梗死面积，可用于防治冠状动脉硬化性心脏病、心肌缺血、再灌注损伤和心脏损伤等[27-28]。在大鼠诱发心肌梗死后给予β-蜕皮甾酮，可通过促进毛细血管再生以及增加冠状动脉血流来减轻梗死症状[29]。以上研究揭示了β-蜕皮甾酮在心肌梗死后的改善作用。

由以上研究结果可知，β-蜕皮甾酮可能在心血管疾病的治疗与改善方面发挥重要作用，但目前研究仅限于其在抑制细胞凋亡与氧化应激方面，以及其抗心律失常与改善心肌梗死的作用。心血管疾病发病机制复杂，关于β-蜕皮甾酮是否从其他机制方面发挥心血管保护作用仍需进一步探究。

1.2 其他方面的药理作用

除心血管方面以外，β-蜕皮甾酮在哺乳动物体内合成代谢及神经系统，骨骼发育等方面也具有不可忽视的药理作用。

1.2.1 促进核酸和蛋白质的合成 此为β-蜕皮甾酮最为显著的药理活性。研究表明，β-蜕皮甾酮是促进蛋白质合成的最佳蜕皮甾体，通过抑制磷脂酰肌醇激酶-3（PI-3K）的活性，能够使骨骼肌细胞中的蛋白质合成增加20%[30]。Otaka等[31]发现，β-蜕皮甾酮在体内及体外实验中均可刺激大鼠肝脏中蛋白质的合成。而在应用β-蜕皮甾酮后，小鼠体内各种类型肌肉中RNA、DNA和蛋白质合成均明显增加[32]。并且，β-蜕皮甾酮还会增加大鼠比目鱼肌的肌肉纤维大小，增加正常和再生肌纤维中的肌核数量[33]。基于这一点，β-蜕皮甾酮有望成为治疗肌肉萎缩的辅助药物。同时，这也是目前β-蜕皮甾酮被广泛应用的主要原因之一。

1.2.2 对糖代谢的影响 糖代谢紊乱仍是目前医学界的棘手难题。有研究显示，β-蜕皮甾酮能够诱导肝脏葡萄糖激酶表达，增加肝脏糖原储备从而达到降低1型糖尿病小鼠血糖水平的目的[34]。Li Chen等[35]发现β-蜕皮甾酮能够激活IRS-1/AKT/GLUT4和IRS-1/AKT/GLUT2途径，可能具有潜在的抗糖尿病作用。β-蜕皮甾酮还可提高2型糖尿病大鼠肝细胞中胰岛素受体底物2（IRS-2）的表达，改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗[36]。提高胰岛素抵抗细胞对于葡萄糖的摄取和利用能力，增加其对胰岛素的敏感性，改善机体糖代谢[37]。并且，β-蜕皮甾酮还能够改善早期糖尿病肾病大鼠的体质量减轻和尿白蛋白排泄症状，抑制肾脏结缔组织生长因子（CTGF）和胶原Ⅳ（Col Ⅳ）的表达，具有改善糖尿病肾脏纤维化的潜在作用[38]。更多的研究也说明了β-蜕皮甾酮可能在改善胰岛素抵抗与糖尿病肾病及降血糖方面发挥着重要的积极作用。

1.2.3 对中枢神经系统的影响 大量的研究结果显示出β-蜕皮甾酮在中枢神经系统方面的保护作用，β-蜕皮甾酮通过多种途径保护神经细胞。首先其能够通过线粒体保护和活性氧（ROS）依赖的ASK1-p38MAPK途径来调节抑癌基因p53，保护人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）免受帕金森相关神经毒素6-羟基多巴胺所诱导的细胞凋亡[39]。其次，通过AKT和JNK信号通路保护SH-SY5Y细胞免受β淀粉样蛋白诱导的凋亡[40]。还可通过PI3K途径抑制神经细胞凋亡从而减轻家兔蛛网膜下腔出血后的神经损害[41]。另外，β-蜕皮甾酮可以拮抗脑缺血后的自由基损害、减轻脑水肿，对大鼠局灶性脑梗死后神经损伤具有一定的保护作用[42]。还能够阻遏H2O2及β淀粉样蛋白诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞毒性，相对提高神经元的存活率，对阿尔兹海默大鼠的学习记忆有明显改善作用[43]。β-蜕皮甾酮在治疗中枢神经系统疾病方面具有治疗潜力。

1.2.4 对骨骼发育的影响 近几年关于β-蜕皮甾酮在骨骼发育方面的作用已经成为研究热点。有研究显示，β-蜕皮甾酮通过影响膝关节软骨细胞胶原和金属蛋白酶的表达而延缓关节软骨细胞的退变[44]。能够促进小鼠胚胎成骨细胞前体细胞（MC3T3-E1）的体外增殖，且在一定剂量（0.01～0.1 μmol/L）下提高MC3T3-E1细胞向成骨细胞分化的能力[45]。β-蜕皮甾酮呈剂量依赖性地显著诱导间充质干细胞碱性磷酸酶（ALP）活性增加，使得Runx2、骨钙素和I型胶原表达增加，对成骨分化有促进作用[46]。并且，β-蜕皮甾酮可能通过抑制骨丢失、改善骨代谢的作用机制，减轻骨质疏松症，治疗糖皮质激素性骨质疏松症[47]。此外，β-蜕皮甾酮还可能通过自噬刺激保护髓核细胞凋亡，改善椎间盘退变，提示β-蜕皮甾酮可能是治疗椎间盘退变（IDD）的潜在药物[48]。β-蜕皮甾酮对地塞米松诱导的细胞增殖、凋亡和自噬的改善作用呈剂量依赖性。因此，β-蜕皮甾酮可能是一种非常有应用价值的通过灭活mTOR诱导成骨细胞自噬活性，从而治疗骨质疏松症的候选药物[49]。

1.2.5 其他方面 除以上几种药理作用之外，β-蜕皮甾酮还能够通过调节NF-κB通路和MAPK通路，抑制TNF-α诱导的人类永生化表皮细胞中炎性反应因子的产生[50]从而抑制炎性反应。显著抑制油酸诱导的人肝癌细胞中脂肪累积作用，产生良好的体外降脂活性[51]。通过诱导胃组织中表皮细胞生长因子EGF、表皮生长因子受体EGFR和前列腺素PGE2的高表达促进大鼠胃溃疡的愈合[52]等多种作用。

2 β-蜕皮甾酮的毒性

基于以上β-蜕皮甾酮的诸多药理作用，其毒性问题就显得尤为重要。虽然在急性毒性方面，有研究显示β-蜕皮甾酮对哺乳动物的急性毒性极低。小鼠的LD50值为6.4 g/kg（腹腔注射）和9 g/kg（口服）[2]。但是其对哺乳动物的慢性毒性（包括致畸、致突变和致癌性）的研究鲜有报道。近年来，Neves等[53]通过Wistar大鼠骨髓微核实验表明，β-蜕皮甾酮的类似物β-蜕皮激素（β-ecdysone）处理后大鼠骨髓细胞表现为微核增多。在Allium cepa Assay实验中，β-蜕皮激素处理后，引起染色体和细胞学改变（染色体黏附、染色体后期分离、染色体多极分布、染色体丢失和染色体桥增加），与阴性对照组比较，β-蜕皮激素引起染色体黏附增加量是阴性对照的3.15倍，染色体后期分离增加量是阴性对照的21.96倍，染色体多极分布增加量是阴性对照的18.48倍，染色体丢失增加量是阴性对照的3.42倍，染色体桥增加量是阴性对照的2.44倍。与阳性对照组比较，β-蜕皮激素应用后也会导致细胞某些改变（染色体黏附和多极分布）的百分比增加。说明β-蜕皮激素可能具有细胞遗传学毒性。因此，关于β-蜕皮甾酮的毒性问题仍然有待于后续研究。

3 β-蜕皮甾酮的应用

然而，在最近几十年，β-蜕皮甾酮已经作为一种潜在的药物，保健品，农用化学品和兽用药等成分被广泛应用。例如使用β-蜕皮甾酮作为制备改善脑缺血症状、改善脑血管痉挛，治疗脑缺血性疾病的药物成分[54]。因β-蜕皮甾酮的显著促蛋白合成作用使得其被作为健身药物用于增强力量和增加肌肉含量，缓解和减少疲劳[55]。由于β-蜕皮甾酮能有效增强细胞新陈代谢，并且具有良好的去角质、去斑增白作用和修复功效，在促进胶原蛋白合成作用方面效果突出，故而在化妆品上应用十分广泛。在蚕业养殖上，β-蜕皮甾酮用于促使缩短桑蚕龄期，促进吐丝结茧，还可与保幼激素协同作用增加茧量。此外，β-蜕皮甾酮还是水生甲壳类脱壳素的主要原料，投喂后主要用于增加产量。β-蜕皮甾酮能够促进昆虫的蜕皮和变态发育，可用于防治害虫，其作为第三代农药在国外已被广泛应用[5]。

4 展望

大量文献研究揭示了β-蜕皮甾酮在蛋白质合成、糖代谢、中枢神经系统及骨骼发育等多方面的广泛药理作用，并且其作用分子机制十分详尽。与此比较，β-蜕皮甾酮在心血管方面研究较少，尤其是在心肌梗死方面的研究寥寥可数。目前β-蜕皮甾酮在心肌梗死方面的作用研究仅限于改善血流动力学，而鉴于β-蜕皮甾酮促进胶原蛋白质合成的突出作用，以及抑制氧化应激和抗炎抗细胞凋亡作用，其对于心肌梗死及心肌梗死后并发症等作用及分子机制仍值得进一步探索。有关于β-蜕皮甾酮在心血管疾病中的作用与分子机制也同样值得深入探索。

另外，β-蜕皮甾酮已经成为许多疾病的潜在治疗药物，如肌肉萎缩、糖尿病、阿尔兹海默症、骨质疏松症等疾病。目前β-蜕皮甾酮已经被广泛商用。值得注意的是，虽然有研究显示其急性毒性极低，但是关于其在慢性毒性方面却鲜少报道。有关于β-蜕皮甾酮的毒性仍需进一步的研究求证。

本综述汇总了国内外有关于β-蜕皮甾酮在药理，毒理及应用方面的研究进展，尤其是在心血管疾病中的药理作用研究进展，以期为后续研究人员提供参考。

参考文献

[1]Lafont R，Harmatha J，Marion-Poll F，etl.The Ecdysone Handbook，3rd edition[DB/OL].[2020-06-10].http：//ecdybase.org.

[2]Cahlíková L，Macáková K，Chlebek J，et al.Ecdysterone and its activity on some degenerative diseases[J].Nat Prod Commun，2011，6（5）：707-718.

[3]Báthori M，Pongrácz Z.Phytoecdysteroids--from isolation to their effects on humans[J].Curr Med Chem，2005，12（2）：153-172.

[4]闫竟宇.β-蜕皮甾酮的分离制备及其结构修饰[D].沈阳：沈阳药科大学，2006.

[5]胥秀英，郑一敏，王龙.植物蜕皮激素的研究进展[J].生物学杂志，2005，22（2）：12-14，55.

[6]聶瑞麟.露水草工业生产蜕皮激素弃渣内的蜕皮甾酮[J].植物分类与资源学报，1987，9（2）：253.

[7]吴旭，王武军.蜕皮甾酮对亚砷酸钠致内皮细胞凋亡的保护作用[J].第一军医大学学报，2003，23（11）：1219-1221.

[8]吴旭.蜕皮甾酮的内皮保护作用及其机理研究[D].广州：第一军医大学，2006.

[9]晋军，黄岚，祝善俊，等.蜕皮甾酮对内皮细胞凋亡保护作用的研究[J].中国药理学通报，2001，17（5）：546-548.

[10]石富胜，罗向东，杨宗城，等.蜕皮甾酮对内毒素所致培养脐静脉内皮细胞凋亡和坏死的影响[J].中华烧伤杂志，2001，17（1）：39-41.

[11]吴旭，林水金，杨映波，等.蜕皮甾酮对肿瘤坏死因子致人脐静脉内皮细胞损伤的影响[J].中国病理生理杂志，1998，14（1）：58-62.

[12]石富勝，杨日高，狄桂平，等.蜕皮甾酮对TNF所致脐静脉内皮细胞损伤的保护作用的初步观察[J].第三军医大学学报，2000，22（8）：784-786.

[13]吴旭，林水金.蜕皮甾酮对人脐静脉内皮细胞增殖的影响[J].中国药理学通报，1997，13（2）：82-85.

[14]石富胜，杨正国，马福云，等.大鼠烫伤后脏器血管内皮细胞损伤及蜕皮甾酮对其保护作用的研究[J].第三军医大学学报，2001，23（2）：182-183.

[15]苏华，谢睿彬，张小新，等.蜕皮甾酮对同型半胱氨酸诱导人血管内皮细胞凋亡的影响[J].安徽医科大学学报，2017，52（1）：99-104.

[16]Sagach VF，Korkach YuP，Kotsuruba AV，et al.Ecdysterone inhibits mitochondrial permeability transition pore opening in heart mitochondria of aging rats[J].Fiziologichnii Zhurnal，2008，54（4）：3-10.

[17]夏西超，张庆远，梁桂娜，等.20-羟基蜕皮甾酮对大鼠糖尿病心肌病的保护作用[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（4）：412-415.

[18]Phungphong S，Kijtawornrat A，Chaiduang S，et al.20-Hydroxyecdysone attenuates cardiac remodeling in spontaneously hypertensive rats[J].Steroids，2017，126：79-84.

[19]郭长磊，吕风华，王国戗.内质网应激介导蜕皮甾酮对H2O2诱导的心肌细胞损伤的保护作用[J].中国免疫学杂志，2017，33（11）：1642-1646.

[20]Sahach VF，IuP K，Kotsiuruba AV，et al.The inhibition of oxidative and nitrosative stresses by ecdysterone as the mechanisms of its cardio-and vasoprotective action in experimental diabetes type I[J].Fiziol Zh，2008，54（5）：46-54.

[21]夏西超，刘庆春，王海鑫，等.20-羟基蜕皮甾酮对脓毒症小鼠心肌诱导型一氧化氮合酶表达的抑制[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（8）：851-854.

[22]赵忠，杨奋有，吴旭，等.β-蜕皮素对心脏移植再灌注损伤的保护作用[J].中国现代应用药学，2002，19（1）：16-18.

[23]吴旭，赵忠，张军花，等.蜕皮甾酮对大鼠心肌再灌注诱发心律失常的影响[J].解放军药学学报，2002，18（1）：1-3.

[24]Kurmukov AG，Ermishina OA.The effect of ecdysterone on experimental arrhythmias and changes in the hemodynamics and myocardial contractility induced by coronary artery occlusion[J].Farmakol Toksikol，1991，54（1）：27-29.

[25]晋军，黄岚，向常青，等.蜕皮甾酮对大鼠急性心肌梗塞侧支循环形成及VEGF产生的影响[J].中国药理学通报，2000，16（4）：459.

[26]晋军，黄岚，祝善俊，等.VEGF在大鼠心肌梗死急性期表达的意义及蜕皮甾酮的促侧支循环作用[J].中国介入心脏病学杂志，2002，10（3）：158-161.

[27]吴旭.蜕皮甾酮在制备心血管疾病的药中的应用：00121190[P].2001-01-17.

[28]吴旭，晋军，石富胜，等.蜕皮甾酮对大鼠心肌再灌注损伤的影响[J].中国中药杂志，2001，26（5）：332-334.

[29]吴旭，晋军，梁自文，等.蜕皮甾酮对冠状动脉闭塞致大鼠心肌梗死的有益作用及机制[J].中草药，2001，32（8）：721-723.

[30]Gorelick-Feldman J，Maclean D，Ilic N，et al.Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cells[J].J Agric Food Chem，2008，56（10）：3532-3537.

[31]Otaka T，Okui S，Uchiyama M.Stimulation of protein synthesis in mouse liver by ecdysterone[J].Chem Pharm Bull（Tokyo），1969，17（1）：75-81.

[32]Todorov I N，Mitrokhin Y I，Efremova O I，etl.The Effect of Ecdysterone on the Biosynthesis of Proteins and Nucleic Acids in Mice[J].Pharmaceutical Chemistry Journal，2000，34（9）：455-458.

[33]Tóth N，Szabó A，Kacsala P，et al.20-Hydroxyecdysone increases fiber size in a muscle-specific fashion in rat[J].Phytomedicine，2008，15（9）：691-698.

[34]張庆远，夏西超，王中晓，等.20-羟基蜕皮甾酮对Ⅰ型糖尿病小鼠葡萄糖激酶和肿瘤坏死因子-α表达的影响[J].现代预防医学，2015，42（16）：2989-2992.

[35]Chen L，Zheng S，Huang M，etl.β-ecdysterone from Cyanotis arachnoidea exerts hypoglycemic effects through activating IRS-1/Akt/GLUT4 and IRS-1/Akt/GLUT2 signal pathways in KK-Ay mice[J].Journal of Functional Foods，2017，39：123-132.

[36]朱玉霞，孙丽莎，杨矫，等.蜕皮甾酮对2型糖尿病大鼠肝细胞IR S-2蛋白表达的影响[J].山东医药，2014，54（33）：10-12.

[37]陈秋，夏永鹏，邱宗荫.蜕皮甾酮对胰岛素抵抗细胞模型胰岛素敏感性和糖代谢的影响[J].中国药理学通报，2006，22（4）：460-464.

[38]邹德平，许志忠，曹灵，等.蜕皮甾酮对早期糖尿病肾病大鼠的影响[J].中国新药与临床杂志，2010，29（11）：842-846.

[39]Pan Z，Niu Y，Liang Y，et al.β-Ecdysterone Protects SH-SY5Y Cells Against 6-Hydroxydopamine-Induced Apoptosis via Mitochondria-Dependent Mechanism：Involvement of p38（MAPK）-p53 Signaling Pathway[J].Neurotox Res，2016，30（3）：453-66.

[40]Xu T，Niu C，Zhang X，et al.β-Ecdysterone protects SH-SY5Y cells against β-amyloid-induced apoptosis via c-Jun N-terminal kinase-and Akt-associated complementary pathways[J].Lab Invest，2018，98（4）：489-499.

[41]刘智，陈渝杰，陈志，等.蜕皮甾酮对家兔蛛网膜下腔出血后神经损害的影响[J].解放军医学杂志，2011，36（12）：1351-1354.

[42]罗春霞，张映琦，迟路湘，等.蜕皮甾酮对大鼠局灶性脑梗死的保护作用及机制初讨[J].西南国防医药，2009，19（2）：176-178.

[43]杨素芬.蜕皮甾酮改善AD模型动物学习记忆的实验研究[D].重庆：重庆医科大学，2003.

[44]汤样华，徐灿达，岳振双，等.β-蜕皮甾酮抑制IL-1β诱导的关节软骨细胞退变的实验研究[J].中国中医药科技，2020，27（3）：366-369.

[45]严才平，陈路，邓长弓，等.β-蜕皮甾酮促进小鼠前成骨细胞体外增殖及诱导成骨分化[J].中国组织工程研究，2020，24（29）：4605-4612.

[46]Gao L，Cai G，Shi X.Beta-ecdysterone induces osteogenic differentiation in mouse mesenchymal stem cells and relieves osteoporosis[J].Biol Pharm Bull，2008，31（12）：2245-2249.

[47]汤样华，辛大伟，李国松，等.β-蜕皮甾酮对激素性骨质疏松大鼠血清骨代谢指标及骨密度的影响[J].温州医科大学学报，2019，49（2）：100-103.

[48]Wen F，Yu J，He CJ，et al.β-ecdysterone protects against apoptosis by promoting autophagy in nucleus pulposus cells and ameliorates disc degeneration[J].Mol Med Rep，2019，19（3）：2440-2448.

[49]Tang Y，Yue Z，Li G，et al.Effect of β-ecdysterone on glucocorticoid-induced apoptosis and autophagy in osteoblasts[J].Molecular Medicine Reports，2018，17（1）：158-164.

[50]胡惠清，李静，方坤，等.蜕皮甾酮抑制肿瘤坏死因子α诱导的HaCaT细胞的炎性反应因子的产生[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2019，18（1）：1-5.

[51]张欢，杨中林，郑琢，等.β-蜕皮甾酮对油酸诱导HepG2细胞内脂肪堆积的抑制作用[J].海峡药学，2015，27（4）：227-229.

[52]周云峰，吴旭，廖娟，等.蜕皮甾酮对胃溃疡模型大鼠愈合的影响[J].中国药房，2010，21（25）：2332-2335.

[53]Neves C S，Gomes S S L，Santos T R D，etl.The phytoecdysteroid β-ecdysone is genotoxic in Rodent Bone Marrow Micronuclei and Allium cepa L.Assays[J].Journal of ethnopharmacology，2015，177：81-84.

[54]李铣，王金辉.β-蜕皮甾酮的医药用途：1323583[P].2001-11-28.

[55]Parr MK，Botrè F，Naβ A，et al.Ecdysteroids：A novel class of anabolic agents？[J].Biol Sport，2015，32（2）：169-173.

（2020-11-19收稿 责任编辑：王明）