附子入药方剂的现代研究进展

洪洋 王琦 张勇

摘要 从现代医学研究角度综述附子入药方剂的现代研究进展，阐明各方剂药理作用及机制，为多靶点协同用药理念奠定理论基础。本文检索国内外相关文献，从中药配伍、药理作用及机制等方面综述各方剂研究现状。发现附子常与红参、甘草、麻黄、大黄等中药配伍，其方剂具有增效减毒的药理作用，但方剂中有效成分在体内作用的多靶点调控网络有待进一步的系统化探究。附子入药方剂的配伍方式和治疗效果为疾病多靶点协同治疗策略提供新思路。

关键词 附子;中药;方剂;配伍;药理作用及机制;增效减毒;多靶点;协同治疗策略

Mordern Progress of in Radix Aconiti Lateralis Preparata Compatible Prescription

HONG Yang，WANG Qi，ZHANG Yong

（Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

Abstract From modern medical research perspective，the modern research progress of Radix Aconiti Lateralis Preparata compatible prescription is reviewed to clarify the pharmacological action and mechanism of various prescription，and to lay a theoretical foundation for the concept of multi-target cooperative medicine.The domestic and foreign literature related were searched，and the research status of various prescription was reviewed from the aspects of compatibility，pharmacological action and mechanism of Chinese medicine.It was found that Radix Aconiti Lateralis Preparata was often compatible with Radix Ginseng Rubra，Radix Glycyrrhizae，Herba Ephedrae，Radix et Rhizoma Rhei and other traditional Chinese medicines，and its prescription had the pharmacological effect of enhancing effect and reducing toxicity，but the multi-target regulation network of active ingredients in the prescription in vivo needs to be further systematically explored.The compatibility mode and therapeutic effect of Radix Aconiti Lateralis Preparata compatible prescription provide a new idea for the multi-target cooperative treatment strategies.

Keywords Radix Aconiti Lateralis Preparata; Chinese medicines; Prescription; Compatibility; Pharmacological action and mechanism; Enhancing effect and reducing toxicity; Multiple targets; Cooperative treatment strategy

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.007

传统中药附子是乌头（Aconitum carmichaeli Debx）的侧根，医书中有关于附子的首次记录可追溯到《神农本草经》[1]。附子因其抗炎、镇痛、强心、利尿等作用在中国、日本、韩国等亚洲国家得到广泛应用[2]。附子作为温热性药材，常用于治疗寒性疾病，具有挽救患者于危重病癥的功效。未经处理的附子生品“泥附子”具有较高毒性，不可直接入药，经处理后毒性减弱的加工品“盐附子”“黑顺片”及“白附片”常作为附子入药的主要形式[3]。此外，中医用药过程中会将药性相合的不同药物进行合理配伍，通过药物间相互作用改善其原有药性，发挥协同治疗作用，减弱不良反应，因此附子往往与麻黄、细辛、甘草、大黄、人参、干姜、生姜等药材配伍应用，以适用于不同病症的治疗。目前临床上所流行的附子相关应用均是经增效减毒处理的附子方剂。

附子入药方剂众多，其中如参附注射液、附子理中丸已开发成了上市药品，适应证明确，临床应用相对广泛;但一些经典方剂如四逆汤、麻黄附子细辛汤、甘草附子汤、大黄附子汤等仍旧以汤剂形式应用于临床治疗，往往局限于中医治疗模式，与西医疗法融合尚且存在壁垒。中药方剂多成分、多靶点的协同作用特性在疾病治疗方面具有显著优势，但由成分复杂所引起的药理及不良反应靶点不明又限制了中药方剂的临床应用。故本文主要从中药配伍、药理作用及机制等方面阐述附子入药方剂的研究现状，为附子入药方剂的广泛临床应用奠定基础。

1 参附注射液

由红参与附子提取物制成的参附注射液是目前临床上应用较为广泛的制剂[4]。该制剂的生物活性来源于2种中药材的活性成分——人参皂苷及乌头类生物碱，其中人参皂苷的加入可通过促进苯甲酰乌头碱吸收及乌头碱代谢，提高附子疗效，减轻附子毒性[5]。参附注射液通过清除自由基、抑制炎性反应递质产生及释放、抑制细胞凋亡、调节免疫发挥心血管保护作用，主要用于治疗休克、急性心肌梗死、慢性充血性心力衰竭及缺血型心肌病，并对心脏缺血再灌注引起的心肌损伤及心肺复苏后的肾损伤具有保护作用[6]。

参附注射液适应证明确，临床应用广泛，临床及基础研究深入透彻，具有丰富的临床用药史。临床研究显示，以院外心脏骤停患者为试验对象，在肾上腺素给药治疗的基础上，给予患者参附注射液进行辅助治疗，对患者预后具有明显改善作用，并且可以有效提高患者生存率[7]。除了对心血管系统具有保护作用外，参附注射液对其他器官也具有保护作用，如减轻化疗药物紫杉醇引起的背根节神经元损伤，降低紫杉醇的神经元毒性[8];对急性梗死性胆囊炎引起的大鼠胆管损伤具有治疗作用[9];通过改善能量代谢及抑制细胞凋亡预防心脏骤停、经心肺复苏猪模型肾损伤，保护动物模型肾功能[6]，同时也可以预防及改善缺血再灌注动物模型急性肾损伤[10]。此外，参附注射液与化疗类药物联合应用可以改善肺癌患者预后，提高患者生命质量[11]。

参附注射液相关研究数据详尽，药理基础夯实，临床应用经验丰富。该方剂在所有附子入药方剂中研究最为深入、临床应用最为广泛。其他附子配伍的方剂可以参照参附注射液的研究方式对其药理作用、作用机制、有效成分进行更加广泛及深入的探究，为其更广泛的临床应用奠定基础，同时清晰详实的系统化研究也可以为各个方剂的剂型转换、上市应用提供支持。

2 附子理中丸（汤）

附子理中汤首次记载于中医典籍《三因极——病证方论》[12]，而附子理中丸出现时间较晚，史载于《太平惠民和剂局方》一书中[13]，二者为同一方剂的不同剂型，其组成成分除附子外还包括党参、白术、干姜与甘草。其丸剂已被收录至《中华人民共和国药典》中[3]。附子理中丸目前已为上市药品，对慢性胃病、消化不良及慢性溃疡性结肠炎等消化系统疾病具有良好治疗效果，临床应用较为广泛[12]。然而，该方剂组成成分复杂，配伍原理尚未被完全阐明。

临床研究表明，以脾胃虚寒型慢性胃炎患者为试验对象，给予患者附子理中丸进行辅助治疗，可显著改善患者病症，降低不良反应发生率[14]，此外，附子理中丸对脾阳虚型慢性肠炎患者同样具有治疗效果[15]。通过对大鼠胃溃疡转录本的分析，发现附子理中汤作为温中健脾药物[3]可以通过调节脂质代谢、脂肪酸降解、昼夜节律、多巴胺分泌治疗胃溃疡[12]。除了对消化系统疾病具有治疗作用外，附子理中汤对非酒精性脂肪肝也具有保护及治疗作用。细胞实验结果表明，附子理中汤通过促进非酒精性脂肪肝细胞增殖、抑制肝细胞凋亡发挥保护作用。动物实验结果表明，附子理中汤对非酒精性脂肪肝大鼠模型具有肝保护作用，该汤剂的应用显著改善大鼠肝脏损伤状态，其机制依赖于AMPK通路的激活及NF-κBp65通路的抑制[16]。

尽管已有学者对附子理中丸的有效成分及代谢产物进行分析[13]，但目前针对于附子理中丸（汤）的药理作用机制研究仍然局限在方剂层面，没有精确至有效活性成分联用层面。作为上市药物，附子理中丸成分复杂，配伍原理不清晰，阐明其活性成分配伍原理、各成分药理作用机制将为多靶点协同用药理念奠定理论基础。

3 四逆汤

四逆汤由附子、干姜、甘草3味中药以3∶2∶3比例配伍而成，对心肌梗死、心力衰竭及其他严重病症具有显著疗效[17]。此外，该汤剂还可以改善脓毒症患者疾病状态[18]。3味药材的复合配伍通过延长苯甲酰乌头碱、苯甲酰新乌头碱及苯甲酰亚乌头碱这3种附子生物碱类活性成分的有效作用时间，增强附子作用效果[19]。此外，甘草活性成分甘草苷与干姜活性成分6-姜酚具有促进乌头碱吸收，提高乌头碱血药浓度的作用[20]。

基础研究发现，四逆汤可以抑制大鼠心肌纤维化[21]，通过调节心肌能量代谢对大鼠心肌梗死产生治疗作用，通过降低氧化应激水平、抑制心肌细胞凋亡治疗阿霉素所致大鼠心力衰竭，并通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活对心肌梗死后心力衰竭大鼠模型心脏功能发挥保护作用[22]。除了对心血管系统具有保护作用外，有研究发现，四逆汤可以通过调节脓毒症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，发挥抗炎作用，改善疾病进程中的炎性反应损伤[18];同时，下丘脑-垂体-肾上腺轴也参与四逆汤对大鼠肾阳虚症状的治疗作用[23]。此外，四逆汤可改善脓毒症诱导的急性肺损伤，其机制与ACE2-Ang（1-7）-Mas轴及MAPK信号通路的调控作用相关[24]，菌群平衡调控也参与其中[25]。

目前研究已相对充分地阐明了四逆汤这一方剂的药理作用及相关分子调控机制，但该方剂化学成分复杂。虽然已有团队对四逆汤抗心肌缺血、心力衰竭相关的主要活性成分及其体内潜在作用靶点进行预测及筛选，然而各单体活性成分的具体分子机制尚不清晰，仍需建立系统化药物靶点网络以明确多组分协同用药的药理及不良反应。此外，目前缺乏四逆汤是否可以改善心血管疾病患者预后、提高生存率等相关数据。

4 麻黄附子细辛汤

麻黄、附子、细辛以3∶2∶1的比例配伍而成麻黄附子细辛汤[26]，该汤剂的适应证主要包括缓慢型心律失常、感冒、支气管哮喘、鼻炎、關节疼痛、偏头痛、抑郁症等[27]。有研究表明，同临床常用的煎煮方法比较，经方煎煮可降低汤剂有毒生物碱新乌头碱、乌头碱含量，促进汤剂活性成分麻黄类生物碱溶出，提高附子中双酯型生物碱水解速度，增强3味中药配伍的增效减毒作用，且更加节省时间[28]。

临床试验表明，麻黄附子细辛汤通过抑制炎性反应改善老年支气管哮喘患者及小儿支气管肺炎患者的肺功能，延缓疾病进展，促进患者肺功能恢复[29-30]。针对心血管重症患者缓慢型心律失常症状，麻黄附子细辛汤具有良好疗效，且该汤剂可辅助危重症昏迷并发高热症状的患者维持正常生命体征[27]。在治疗抑郁症方面，麻黄附子细辛汤通过调节硫氧还蛋白互作蛋白（Trx-interacting Protein，TXNIP）表达抑制海马NLRP3炎性反应小体激活，同时促进海马神经发生显著改善小鼠抑郁行为[26]。此外，麻黄附子细辛汤的重要药理作用之一是通过抑制炎性反应因子释放及维持Th1/Th2细胞亚群平衡发挥抗炎、抗过敏作用[31]。有研究发现，以过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）大鼠模型为研究对象，麻黄附子细辛汤可以通过维持AR大鼠模型鼻黏膜Th1/Th2细胞亚群平衡抑制炎性反应因子分泌，降低血清IgE水平，缓解大鼠过敏性症状，对过敏性鼻炎发挥治疗作用[32]。

麻黄附子细辛汤适应证广泛，药理作用复杂，虽然已有团队针对其部分药理作用机制进行了研究，但并没有明确各疾病类型中汤剂成分的具体作用靶点。目前已有研究主要集中在探究其抗炎作用所带来的治疗效果，在未来研究中，需要进一步鉴定该汤剂有效成分，明确各成分的具体作用机制，锁定体内作用靶点，以现代医学研究手段阐明药物配伍应用原理，为其临床应用安全性、有效性提供指导。

5 甘草附子汤

早在《伤寒论》中，甘草与附子便是经典配伍，甘草附子汤沿用千年。该汤剂中黑顺片、甘草、白术、桂枝的比例为1∶2∶1∶2，主要适应证为风湿及类风湿性疾病[33]。汤剂中附子与甘草的配伍导致附子主要成分双酯型二萜生物碱及醇胺型二萜生物碱含量增加，单酯型二萜生物碱含量降低，达到两药协同、增效减毒效果[34]。同时，该方剂中甘草的配伍应用可以减轻附子给药引起的大鼠代谢改变[35]。目前甘草附子汤的药代动力学研究一定程度上阐明了甘草、附子配伍的增效减毒原理，但仍旧存在大量其他活性成分未被监测，需要更加系统化的研究以阐明各成分之间的相互作用及所造成的机体生物学功能改变。

甘草附子汤因其对类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）具有显著疗效而被作为治疗该疾病的经典方剂沿用至今。代谢组学研究表明，甘草附子汤通过其主要成分生物碱、黄酮、皂苷等调节RA大鼠模型代谢过程，缓解大鼠膝关节肿胀、关节炎性反应等RA症状[33]。此外，作为中医治疗高血压的常用药材，附子与甘草的联用也是治疗心力衰竭的经典处方，有研究表明附子与甘草的主要活性成分次乌头碱和甘草次酸联用可通过抑制细胞凋亡改善心力衰竭大鼠心脏病理性重构，恢复大鼠心脏功能，其强心作用与阳性对照药地高辛类似[36]。

甘草附子汤的配伍机制研究相对透彻，为各方剂中附子与甘草配伍奠定了理论基础。甘草附子汤在治疗RA方面机制清晰，临床经验丰富，并且已有研究明确了该汤剂发挥药理作用的主要活性成分，各单体成分联合应用或许可以为治疗RA提供新方法。但在心血管疾病治疗方面，甘草附子汤的应用缺乏临床数据支持，需要进一步研究阐明其有效性及安全性。

6 大黄附子汤

张仲景的《金匮要略》首次记载了大黄附子汤，该汤剂由大黄、附子、细辛3味药材以3∶4∶1比例配伍而成，主要用于治疗阑尾炎、胃病、腹部绞痛、慢性痢疾、肠梗阻、妇科病、重症胰腺炎及慢性肾病[37]。通过对大黄酸、大黄素、芦荟大黄素等大黄主要活性成分及乌头碱、新乌头碱、次乌头碱等附子生物碱类活性成分血药浓度进行监测，发现大黄附子汤中各味中药的配伍可通过降低活性成分血藥浓度及延长各成分作用时间，增加其生物利用度，使汤剂产生更加均匀持久的药效[38]。但目前缺乏大黄附子汤代谢组学方向的研究，该汤剂对代谢的影响如何仍需进一步探究。

基础研究数据表明，以重症急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SPA）大鼠模型为研究对象，给予大黄附子汤进行辅助治疗，可通过抑制炎性反应减轻SPA大鼠肝脏损伤，改善大鼠预后[39]。大黄附子汤通过抑制肾小管上皮细胞凋亡、减轻肾小管及间质损伤，改善肾损伤大鼠模型肾功能障碍，TGF-β1-JNK通路的激活在该过程中发挥重要作用[40];此外，临床研究进一步证明，针对慢性肾衰竭患者，给予大黄附子汤进行辅助治疗，可促进患者肾功能恢复，改善患者预后[41]。

相较于其他附子入药方剂，大黄附子汤的药代动力学研究更加全面且系统化，详细阐明了附子、大黄配伍原理。大黄附子汤适应证广泛，但相关药理作用机制研究数据十分匮乏，亟需对该汤剂各药理作用进行系统性探究，建立活性成分-体内作用靶点-适应证网络，以现代医学手段阐明各活性成分联合应用治疗疾病时的优势。

7 其他附子入药方剂及配伍应用

除以上方剂外，附子也与半夏、贝母、生姜、山茱萸等中药进行配伍应用，但临床应用数据及基础研究资料相对较少。附子粳米汤、附子散、控涎丸等方剂中均包含附子与半夏配伍，目前这些方剂收录于《中医方剂大辞典》中[42]。虽然中医近千年的临床应用经验表明附子与半夏配伍对心血管系统疾病具有治疗作用，但根据中医理论附子与半夏是配伍禁忌，配伍使用会引起毒性反应。动物实验结果表明，在阿霉素所致心功能不全大鼠模型中，附子单独应用具有治疗作用，但附子、半夏配伍应用则通过延长大鼠QT、QTc间期、促进心肌细胞凋亡、抑制β2-AR通路促进阿霉素所致大鼠心肌损伤，拮抗附子的心脏保护作用[42]。进一步研究表明，虽然附子与半夏两药配伍对大鼠心肌细胞凋亡具有促进作用，但是该配伍应用可以通过抑制PKA/β2-AR-Gs信号通路对压力超负荷心力衰竭大鼠模型的心脏功能发挥保护作用，抑制心脏炎性反应发生，阻断心肌纤维化进程[43]。总体来讲，附子、半夏的配伍应用具有争议，但是该配伍对心血管系统疾病的治疗作用不容置疑。目前的研究尚为浅显，需要进一步对附子、半夏配伍应用的有效成分、药代动力学特点等进行更为详细、深入的研究，以现代医学研究手段阐明该配伍应用的合理性，明确其应用条件，并为降低其不良反应做出努力。

附子与贝母都是对心肺疾病具有良好药效的中药，但在中医理论体系中，附子与贝母药性不合，禁止配伍。研究表明，附子与贝母配伍可以改善肺动脉高压早期症状，延缓肺组织病理学改变，但是在肺动脉高压晚期应用附子与贝母配伍，则会通过抑制PDK1/Akt/PDE4D通路、激活βAR-Gs-PKA/CaMKⅡ通路产生心脏毒性，加剧心脏组织损伤，促进心脏功能障碍[44]。在该配伍基础上加入人参，则可抑制βAR-Gs-PKA/CaMKⅡ通路，改善肺心病患者肺功能，减轻附子与贝母配伍的心脏毒性作用[45]。

此外，附子与山茱萸配伍可以保护心力衰竭时的心脏功能[46]，虽然这种配伍方剂的临床应用记录相对较少，但是同样为附子配伍应用提供证据，有助于我们全面掌握附子的药理作用及配伍原理。

8 討论

中药方剂是中医学的重要组成部分，为使传统治疗方法适应现代医学发展，近些年来不断有学者试图从药物代谢动力学、药物效应动力学等多角度阐明方剂多成分、多靶点的作用机制脉络。

文中综述的附子入药方剂的现代研究进展，每个方剂的成分鉴定、配伍原理、药理作用机制均有研究，但是研究进度差异较大。参附注射液作为临床上常用药，其药理作用及机制研究非常透彻，临床数据也十分丰富，在附子入药方剂中应用最为广泛;附子理中丸虽然也是上市药物，但是其药代动力学特点、主要活性成分鉴定、配伍原理、药理作用及机制研究数据单薄，仍旧需要进一步的系统化研究;四逆汤虽然仍旧以汤剂形式应用于临床，但药理作用及机制研究清晰，遗憾的是缺乏临床用药数据支撑。其他汤剂动物及细胞等基础研究数据较多，临床应用数据匮乏。如麻黄附子细辛汤，该汤剂各组分药代动力学研究较为薄弱，通过比较各味单药与配伍方剂的药代动力学差异，或许可以为该汤剂的配伍原理提供新的证据。甘草附子汤的免疫调节、抗炎作用尚未从免疫系统方向进行探究，明晰甘草附子汤对免疫系统的影响，或许可以为自身免疫性疾病的治疗提供新方向。大黄附子汤的适应证众多，目前仅仅针对于胰腺炎及肾脏疾病进行了作用机制探究，大黄的主要成分治疗作用研究甚多，或许大黄、附子有效成分联用会对疾病产生更好的疗效。此外，各个方剂中，研究的侧重点往往局限于附子、红参、麻黄、甘草、大黄，而忽略了细辛、白术、桂枝、干姜的配伍作用，附子入药的众多经典方剂仍需更系统化的研究以阐明其配伍原理及具体作用机制。

既往的西医理论往往侧重于针对疾病的单一靶点进行准确治疗，随着近些年来对疾病复杂性及药物作用靶点网络的不断深入认识，发现多靶点联合用药对于疾病治疗效果更佳。虽然传统中医理论与现代医学研究存在壁垒，二者融合尚有欠缺，但中药方剂配伍增效减毒的根本目的与现代医学治疗目的不谋而合。针对多病因、多症状的复杂疾病，将多组分的中药进行合理配伍，可增强药物的药理作用，减少药物的毒性作用及不良反应。目前已有研究进度对于传统方剂的复杂成分来讲仅仅是个开端，建立更系统化的中药有效成分调控机制网络、以现代医学研究手段阐明中药方剂配伍规律，实现进一步的增效减毒目标，促进中药方剂的合理应用，消除中药、西药适应证壁垒，将为中药方剂的现代化应用奠定夯实基础，为各种疾病治疗提供新策略。

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（2020-11-19收稿 责任编辑：王明）