利伐沙班合成工艺研究

李果

（天津药物研究院药业有限责任公司，天津 300301）

利伐沙班是一种新型的口服抗凝血药。由拜耳和强生公司联合研制，是一种具有高度选择性和竞争性的直接抑制Xa 因子的药物。2009 年6 月获准在中国上市，商品名拜瑞妥（Xarelto），2011 年 7 月FDA 批准在美国上市[1]。与传统的抗凝血药相比，利伐沙班具有服用方便、见效快、安全性高[2,3]等优势。在临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换手术后患者深静脉血栓（DVT）和肺血栓（PE）的形成。

已报道的以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料合成利伐沙班的文献[4～6]大体有以下几种途径，方法一是起始原料与氯甲酸甲酯反应，在氢化钠、DMF 作用下与环氧氯丙烷反应，然后在氯化锂、叔丁醇钾作用下与5-氯噻吩-2-甲酰胺反应的利伐沙班[7]；方法二是起始原料与氯甲酸甲酯反应，在正丁基锂条件下，与(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯反应，再在三氟乙酸条件下，与5-氯-2-酰氯噻吩反应生成利伐沙班[8]；方法三是起始原料与氯甲酸苄酯反应，在正丁基锂条件下与(R)-丁酸缩水甘油酯反应，再与叠氮化钠反应，然后与三苯基膦反应，再与5-氯-2-酰氯噻吩反应生成利伐沙班[9]；这三种制备方法反应条件苛刻，反应原料不易得，成本较高。另外如正定基锂要求在-78℃条件下制备，不利于安全操作，不利于工业化生产。

本方法以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（SM-1）为主要起始原料，以乙醇为溶剂与(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺（SM-2）反应，得到中间体1；然后以DMF 为溶剂与N,N'-羰基二咪唑反应，得到中间体2；2-氯噻吩-5-甲酸（SM-3）在甲苯回流条件下与氯化亚砜反应生成中间体3；中间体2在一甲胺溶液和乙醇溶液中，与硫酸溶液反应生成中间体4；然后在四氢呋喃溶液中与中间体3反应，得到利伐沙班。

具体反应见图1。

图1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

实验仪器：核磁共振仪 (Broker AVANCE Ⅲ400，400MHz)、质谱仪(Agilent 1200-6110 LC／MS)、WRS-lB 数字熔点仪 (上海精密科学仪器有限公司)，WZZ-1S 型数字自动旋光仪。SM-1、SM-2、SM-3 均为市售化工原料，其余试剂均为市售分析纯或化学纯产品，除特别说明外，未经处理可直接使用。

1.2 合成实验

1.2.1 2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H）-二酮(中间体 1)的制备

向 5L 反应瓶中加入 300g SM-1，317.2g(1M)SM-2，3.6L 无水乙醇，0.9L H2O，搅拌升温至70～75℃，（45～50℃溶清）保温搅拌4h，再补加63.5g(0.2M)SM-2，继续保温搅拌4h，放料，反应瓶加入1.5L 无水乙醇，搅拌均匀，降至室温过夜。抽滤时用600mL 乙醇淋洗固体；80℃下常温干燥6h；得白色固体484g，收率78.4%。即为中间体1。M.P.210.0～211.4℃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6）δ：7.85 (m，4H，Ar-H)，7.02 (d，J=8.8Hz，2H，Ar-H)，6.61(d，J=8.8Hz，2H，Ar-H)，5.67(t，J=5.8Hz，1H，NH)，5.17 (d，J =5.2Hz，1H，OH)，4.13 (S，2H，OCH2CO)，4.00(m，CH)，3.93(m，2H，CH2)，3.68(m，2H，CH2)，3.60(m，2H，CH2)，3.17(m，1H，CH2)，3.02(m，1H，CH2)

1.2.2 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-5-噁唑烷基] 甲基]-1H 异吲哚-1,3-(2H)-二酮(中间体2)的制备

向 5L 反应瓶中加入 450g 中间体 1，258.4g(1.5M)CDI，900mL DMF，搅拌升温，逐渐溶清，85～90℃保温搅拌2h,关闭加热，向反应液中缓慢加入1.8L H2O，搅拌降至20℃，放料。抽滤时用450mL乙醇冲洗瓶体，淋洗滤饼，80℃下常压干燥6h；得白色固体440g，收率91.7%，即为中间体2。M.P：215.7～216.7℃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6）δ：7.95～7.81(m，4H，Ar-H)，7.53(d，J=9.0Hz，2H，Ar-H)，7.41 (d，J=9.0Hz，2H，Ar-H)，4.95(m，1H，OCH(CH2)2)，4.23 (d，J=9.1Hz，1H，OCH2CH2N)，4.19(s，2H，COCH2O)，4.06 ～3.86(m，5H，OCH2CH2N，OCH(CH2)2)，3.75-3.67(m，2H)

1.2.3 5-氯噻吩-2-酰氯（中间体3）的制备

反应瓶中加入25g 5-氯噻吩-2-甲酸，54.9g氯化亚砜(3M)，50mL 甲苯，搅拌升温回流，保温搅拌3h，减压蒸尽溶剂，加入50mL 甲苯，搅拌均匀，减压蒸尽溶剂，得油状物，即为中间体3。直接用于下一步。

1.2.4 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-嗯唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮硫酸盐（中间体4）的制备

向 5L 反应瓶中加入 435g 中间体 2，435mL（4.8M）甲胺水溶液（含量40%），435mL 无水乙醇，搅拌升温55～60℃，保温搅拌2h，加入提前配制好的硫酸水溶液（303.8g H2SO4溶于1305mLH2O中），反应液始终溶清，65℃加入 4350mL（10M）无水乙醇，有固体生成，继续升温搅拌至回流（78℃），关闭加热，冷却降至室温20～25℃。放料，反应瓶中加入870mL 无水乙醇，搅洗，放料，合并，室温静置1h，抽滤；435mL 乙醇淋洗固体，室温干燥12h，35～40℃真空干燥6h，得白色固体402.9 g，收率 98 %，即为中间体 4。mp：269 ～271℃，mp：280 ℃，1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ：7.59(2H，d，J=8.88Hz，Ar-H)，7.40(2H，d，J=8.85Hz，Ar-H)，4.71～4.48(1H，m，CH)，4.19(2H，S，OCH2CO)，4.08(1H，t，J=8.87Hz，CHC-H2N)，3.97(2H，dd，J=4.5 and 5.49 Hz，OCH2C-H2N)，3.89(1H，dd，J=6.51Hz，CHCH，N)，3.71 (2H，dd，J=4.62 and 5.49Hz，OC-H2CH2N)，2.84(2H，m，CHCH2NH2)

1.2.5 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺（利伐沙班）的制备

向反应瓶中加入 20g 中间体 4，140mL 水，80mL 丙酮，搅拌降温至0～5℃，加入碳酸钠水溶液（12.4g 碳酸钠+80mL 水配置），后立即滴入中间体 3 溶液（16g SFJX+80mL 丙酮稀释），控温 t＜20℃。加完保温搅拌 1～2h，过滤，滤饼用 100mL 水洗，40mL 丙酮搅洗×3，抽干滤饼，100mL 丙酮回流打浆10min，搅拌自然冷却至室温，过滤，40mL 丙酮淋洗滤饼，鼓风干燥，得白色固体20g, 收率89.3%。m.P.230.0～232.9℃。=-39.25o(C=0.3，DMSO)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δ：8.98(t，J=5.8Hz，1H，NH)，7.69 (d，J=4.1Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.40(d，J=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.19(d，J=4.1Hz，1H，Ar-H)，4.84(m，1H，OCH(CH2)2)，4.19(m，3H)，3.97(t，J=5.2Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.71(t，J=5.2Hz，2H)，3.61(t，J=5.6Hz，2H)。ESI-MS(m／z)：436.0[M+H]+。

2 讨论

综上所述，本文所采用的合成利伐沙班的方法，与已经报道的其它方法相比，有以下的优点，1）反应条件温和，实验过程中容易操控；2）安全便捷，没有苛刻的工艺条件要求，比如已报道有的文献要用到叠氮化钠容易爆炸，有的文献要用到正定基锂（-78℃条件下滴定）等，严格限制了工业化生产；3）反应试剂简单易得，价格便宜；4）三废较少且容易处理，对环境的影响较小；5）此方法各步收率高，所得目标产物质量较好。