肺泡灌洗治疗支气管扩张合并感染临床疗效和安全性的系统评价

姬新珂，冯莉莉，申艳光，刘凯，李成

(北京中医药大学第三附属医院放射科，北京 100029)

支气管扩张是呼吸内科的常见疾病，具有极强的破坏力，可引起不可逆转的支气管管腔扩张、变形，当前高分辨CT以其高敏感性和特异性成为诊断支气管症的金标准[1]。支气管扩张的临床表现包括慢性咳嗽、痰产生和频繁的感染性加重[2]。近年来随着支气管扩张的发病率和死亡率不断增加，给患者的生活及工作带来严重影响，由于其反复发作的特性也给患者带来巨大的经济负担。目前支气管扩张尚无治愈方法，临床多以内科常规治疗为主，包括吸氧、祛痰、解痉、抗感染、补液、纠正水电解质酸碱平衡紊乱等，但对症治疗往往在恢复肺功能方面作用有限[3]。支气管纤维镜管腔柔软性较好，视野清晰，能直达病所，直观地判断病情，可直接清除支气管内痰液，迅速改善患者的临床症状，提高临床疗效[4]。但关于支气管肺泡灌洗治疗支气管扩张的疗效及安全性缺乏系统评价。本研究旨在系统评价肺泡灌洗治疗支气管扩张合并感染的临床疗效和安全性，为临床提供循证医学依据，更好地指导临床规范化治疗。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索及手工二次检索Cochrane Library、PubMed、Embase、CNKI、万方资源数据库、维普各数据库建库至2019年7月3日关于肺泡灌洗治疗支气管扩张的临床研究，中文以“肺泡灌洗”“支气管扩张”“纤支镜”“支扩”作为检索关键词，英文以“bronchoalveolar lavage”“BAL”“alveolar lavage”′“bronchiectasis”及“BE”作为检索关键词。

1.2文献筛选

1.2.1纳入标准 ①采用随机对照试验或半随机对照试验临床研究；②符合支气管扩张的诊断标准[5]；③对照组行内科常规治疗，观察组采用的干预措施为支气管肺泡灌洗治疗或在对照组治疗的基础上加支气管肺泡灌洗；④所有纳入研究治疗时间为2周，肺泡灌洗液为0.9%氯化钠溶液，灌洗结束后加抗生素局部注射治疗；⑤将临床有效(包括治愈、好转、有效)和无效的病例数、症状缓解时间、实验室检查作为疗效评判指标。

1.2.2排除标准 ①不符合支气管扩张的诊断标准或一个研究中包含多种疾病的观察；②灌洗液非0.9%氯化钠溶液及未采用抗生素局部注射治疗的研究；③治疗疗程不足或超过2周(包括疗程不详)的研究；④研究仅采用治疗前后的对照或设置多个对照组；⑤动物实验；⑥观察组和对照组均采用支气管肺泡灌洗的治疗方法；⑦关于支气管肺泡灌洗术后护理的讨论；⑧文献数据前后矛盾；⑨重复发表的文献、综述、个案分析、会议记录及专家经验类文献。

1.3文献数据提取及质量评价 前期由两位研究者独立进行文献阅读，严格按照制订的纳入和排除标准筛选文献，分别记录排除文献的原因及数量。对同一文献纳入与否出现分歧时，先由两人相互讨论，陈述各自理由，并由第三位研究者指导是否纳入研究。确定纳入文献后进行数据提取，包括文献作者、样本量、干预措施、结局指标。文献质量评价内容包括随机方法、分配隐藏、对研究者和受试者以及研究结局施盲、数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚。

1.4统计学方法 采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.3进行Meta分析，首先进行异质性检验，采用χ2检验分析各研究间是否存在异质性，P≥0.1且I2<50%，提示各研究间存在统计学同质性，采用固定效应模型；P<0.1且I2≥50%，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为效应量进行合并统计量，计算95%置信区间(confidence interval，CI)进行Meta分析；以OR为纵坐标绘制漏斗图，判断各研究间是否存在发表偏倚。计量资料采用均数差(mean different，MD)为效应量，计算95%CI评价不同干预措施对不同结局指标的影响是否存在统计学差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献筛选结果 计算机共检索文献934篇，重复文献456篇，通过阅读题目和摘要排除综述、会议记录、其他疾病、动物实验及个案报道290篇，阅读全文剔除疗程不明、治疗方法不符合纳入标准、数据前后不符、结局指标不明确的文献169篇，最终纳入文献19篇，样本共计1 419例。文献筛选流程图见图1。

2.2纳入文献基本特征 纳入19篇研究，共计纳入患者1 419例，其中观察组717例，对照组702例。对照组采用内科常规治疗方法，观察组在对照组基础上加用肺泡灌洗治疗。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

结局指标：①临床有效率(治愈+好转)；②肿瘤坏死因子-α；③高敏C反应蛋白；④动脉血氧饱和度；⑤动脉血氧分压；⑥动脉血二氧化碳分压；⑦氧合指数；⑧退热时间；⑨咳嗽咳痰消失时间；⑩湿啰音消失时间；住院时间

2.3纳入文献质量评价 纳入19篇研究的评价结果如下。①随机方法：3篇[13，23-24]文献采用随机数字表法，评价为low risk；2篇[15，17]文献按照治疗方法分组，未采用随机法，评价为high risk；其余14篇[6-12，14，16，18-22]文献均仅提及采用随机方法分组，但具体分组方法不清楚，评价为unclear。②分配隐藏：19篇[6-24]文献均为提及，故全部评价为unclear。③对研究者和受试者以及研究结局施盲：5篇[13，21-24]文献提及对接受支气管肺泡灌洗患者签署知情同意书，即未对受试者施盲，评价为high risk；其余14篇[6-12，14-20]文献均未提及对研究者及受试者是否施盲，评价为unclear。④数据的完整性：19篇[6-24]文献均无患者脱落，故全部评价为low risk。⑤选择性报告研究结果:7篇[6，9，12，14，17-19]文献仅报告了临床有效率，故评价为high risk；12篇[7-8，10-11，13，15-16，，20-24]文献不仅报告了临床有效率，还报告了其他实验室指标，故评价为low risk。⑥其他偏倚:10篇[8-11，13，20-24]文献中因局部注射药物包括包含盐酸氨溴索或仅提及使用敏感抗生素而未明确使用名称及剂量，故评价为high risk；其余 9篇[6-7，12，14-19]文献均评价为low risk。见图2。

2.4Meta分析结果

2.4.1临床总有效率 17项[6-19，21-23]研究对临床总有效率做出了评价，各研究间无异质性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组临床总有效率高于对照组(OR=7.57，95%CI4.73～12.12，P<0.000 01)。见图3。以OR值为纵坐标绘制漏斗图，文献散点分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大，见图4。具体偏倚原因见图2。若以RR为效应量合并统计指标时，则纳入文献存在明显异质性，以随机效应模型合并统计量后观察组的总有效率高于对照组(RR=1.21，95%CI1.12～1.32，P<0.000 01)，见图5。逐篇剔除纳入文献后异质性及统计结果无本质变化。

图2 偏倚风险图

图3 观察组和对照组总有效率森林图

图4 总有效率发表偏倚漏斗图

2.4.2对肿瘤坏死因子-α、高敏C反应蛋白的影响 3项[13，21，24]研究分析了肿瘤坏死因子-α和高敏C反应蛋白的水平。针对肿瘤坏死因子-α，纳入的研究间存在明显的异质性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组在降低肿瘤坏死因子-α水平方面优于对照组(MD=8.80，95%CI4.33～13.26，P=0.000 1)，见图6。关于高敏C反应蛋白的研究，纳入的研究间存在较大的异质性(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示观察组在降低高敏C反应蛋白水平方面优于对照组(MD=19.31，95%CI6.62～32.00，P=0.003)，见图7。

2.4.3动脉血氧饱和度 5项[7-8，10，21，23]研究分析了不同干预方式对动脉血氧饱和度的影响，各研究间存在较大异质性(P=0.004，I2=74%)，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组在提高动脉血氧饱和度方面优于对照组(MD=-6.25，95%CI-7.71～-4.80，P<0.000 01)。见图8。

2.4.4动脉血氧分压 8项[7-8，10-11，13，16，21，23 ]研究分析了不同干预措施对动脉血氧分压的影响，各研究间无异质性(P=0.61，I2=0%)，故采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组在升高动脉血氧分压方面优于对照组(MD=-5.51，95%CI-6.29～-4.72，P<0.000 01)。见图9。

2.4.5退热时间 7项[7，10，20-24]研究分析不同干预措施下患者的退热时间，各项研究间存在较大的异质性(P<0.000 01，I2=87%)，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组在缩短退热时间方面优于对照组(MD=2.59，95%CI1.84～3.34，P<0.000 01)。见图10。

2.4.6咳嗽咳痰消失时间 7项[7，10，20-24]研究包括咳嗽咳痰消失时间，各项研究间无异质性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组在缩短咳嗽咳痰时间方面优于对照组(MD=3.32，95%CI3.05～3.60，P<0.000 01)。见图11。

图5 以相对危险度为效应量的总有效率森林图

图6 观察组和对照组肿瘤坏死因子-α森林图

图7 观察组和对照组高敏C反应蛋白森林图

图8 观察组和对照组动脉血氧饱和度森林图

图9 观察组和对照组动脉血氧分压森林图

图10 观察组和对照组退热时间森林图

图11 观察组和对照组咳嗽咳痰消失时间森林图

2.4.7住院时间 4项[8，10，20-21]研究对患者的住院时间进行了记录，纳入研究间异质性较小(P=0.36，I2=8%)，故采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组在缩短患者住院时间方面优于对照组(MD=4.14，95%CI3.16～5.13，P<0.000 01)。见图12。

2.5安全性评价 9项[6，9，12，16，18-19，21-23]研究进行了不良后果的报告，其余报告均未提及相关信息。谢晴晴[19]的研究中对照组出现3例气胸、2例肺内出血、4例窦性心动过速；郑洪飞[22]的研究中对照组出现2例肺内出血、2例头痛、2例气胸、1例窦性心动过速。陈勇等[23]的研究中对照组出现1例肺内出血、6例气胸、5例窦性心动过速。其余研究的对照组均未出现并发症，观察组出现的并发症多为肺泡灌洗术中出现心律失常、气胸、肺内出血等，停止操作后立即给予对症处理即缓解。所有研究均未出现严重并发症。各项研究间存在明显异质性(P<0.000 01，I2=81%)，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示，两组在不良反应发生率方面比较差异无统计学意义(OR=0.35，95%CI0.06～2.00，P=0.24)。见图13。

图12 观察组和对照组住院时间森林图

图13 观察组和对照组发生不良反应森林图

3 讨 论

支气管扩张的病理表现为支气管壁持久性扩张，这一特性也提示支气管扩张这一疾病难以治愈。因其扩张的支气管壁持续存在，增加了肺部感染发生率，感染又会进一步加重支气管的扩张，如此恶性循环反复迁延发作，肺功能呈进行性衰退状态[25]。临床患者可见严重的呼吸困难，不能耐受运动，患者的日常生活质量受到极大影响。当前临床主要治疗目标是改善患者的肺功能、缓解患者症状，提高患者的生存质量，也要求医务工作者积极探寻更加高效、便捷、价廉的治疗方式。支气管扩张治疗的关键在于控制肺部感染，支气管肺泡灌洗技术自报道以来为支气管扩张的治疗提供了一种新的治疗方式。支气管肺泡灌洗可在直视条件下对气道内的分泌物进行有效清理[26]，使支气管病灶深处的分泌物能够清除得更加彻底，灌洗后局部注入敏感抗生素，有效提高局部抗菌药浓度，达到直接杀菌的疗效，及时控制局部炎症反应，也有效避免了全身用药带来的不良反应，尤其对因病灶内痰液梗阻造成的气流受限具有直接迅速的效果[27]。肺泡灌洗能够刺激病灶及附近黏膜，患者会产生刺激性咳嗽咳痰，能够帮助患者更好地咳出肺深部的痰[28]。本研究证实支气管肺泡灌洗治疗支气管扩张总有效率明显高于常规治疗，并且在降低肿瘤坏死因子-α、高敏C反应蛋白水平，提高动脉血氧饱和度、动脉血氧分压，改善肺功能方面具有明显优势，在缩短退热时间、咳嗽咳痰时间、住院时间方面也明显优于常规治疗。

本研究也存在一定的局限性，检索过程中仅检索中英文文献，并且没有相关英文文献检出，纳入的文献数量较少，文献质量不高，部分文献结局指标过少，不同操作者由于自身操作规范和技术的差异也导致各研究间临床疗效产生一定的差异，统计量合并过程中存在较大的异质性。部分纳入文献没有报告患者的纳入和排除标准，仅简单的描述为“符合支气管扩张合并感染的诊断”。关于安全性评价的研究过少，故无法对支气管肺泡灌洗的安全性给出相应评价，期待未来更多高质量随机临床对照试验研究，增强其科学性，提高可信度。

综上所述，肺泡灌洗在支气管扩张合并感染治疗中具有一定的优势，但肺泡灌洗液的选择、肺泡灌洗的疗程、频率及安全性等问题有待进一步研究，期待未来更多的研究完善对支气管肺泡灌洗治疗手段的认识。