鼓膜置管与穿刺对鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎疗效Meta分析

赵然师 青浩渺 钟时勋

重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科（重庆400016）

NPC是我国最常见的头颈部恶性肿瘤之一，常见的临床表现包括颈淋巴结肿大、鼻出血、听力障碍等。临床主要以放射治疗为主，但在NPC放疗中，患者耳部各个结构均受到不同程度的影响，如直接损害中耳粘膜、淋巴引流和血管，并可能改变局部免疫或粘膜状态，特别是在治疗后出现咽鼓管功能恶化，即使在肿瘤根除后，大多数患者仍有持续的咽鼓管功能障碍，进而引起放疗后OME。临床上，放疗后OME最初给予药物保守治疗，如果中耳积液持续存在，则考虑外科手术干预，通常采用鼓膜穿刺抽液、鼓膜切开排液、鼓膜切开置管、咽鼓管置管以及综合治疗等，其中鼓膜穿刺和置管为临床上常用方法，但关于比较二者疗效的研究报告结论不一。目前，仍无相关指南指导放疗后OME的管理，因此，本项研究目的是通过系统评价鼓膜置管与穿刺对于鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎患者的疗效差异，从而对临床医师对于治疗选择方面提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

由2名工作者分别以检索词“鼻咽癌”和“分泌性中耳炎”检索中国知网、维普及万方中文数据库，再分别进行核对，共计检索出231篇中文文献；英文 以“(nasopharyngeal carcinoma”［All Fields］OR“NPC”［All Fields］)AND“(secretory otitis media”［All Fields］OR“otitis media with effusion”［All Fields］))检索PubMed和Medline数据库，以建库至2019年7月15日为检索年限，检索文献不限制于英文语种，共计检索96篇英文文献（无法语、德语、日语等其他文献），纳入共计327篇文章。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）纳入患者均为NPC患者，且均为放疗后出现OME的成年患者；2）患者进行鼓膜穿刺或鼓膜置管的同时可合并其他辅助治疗或手段；3）随访时间至少为3个月；4）研究设计为前瞻性随机或半随机对照研究；5）需包含效应指标：声导抗、纯音测听、耳内镜等客观指标，并发症以及患者主观症状。排除标准：1）回顾性或前瞻性非随机研究；2）动物实验、综述、非临床研究文献；3）非置管及穿刺两种治疗方法相比较的研究；4）无法获得全文的文献，所提供的信息及资料不全；5）不含所需的效应指标或效应指标不完善；6）其他非鼻咽癌的头颈部肿瘤患者。

1.3 文献筛选

根据以上纳入与排除标准，由2位研究者独立对所有检索获得的文献进行筛选，如果筛选结果遇分歧则进行协商，仍不能达成一致意见时，则交由第3位研究者。最后提取文献基本资料并交叉核对后再录入分析。

1.4 资料提取与文献质量评价

纳入文献中1篇英文文献[1]，7篇中文文献[2-8]，其中包括2篇半随机试验，6篇随机试验，研究具体文献内容见表1。本文使用Jadad评分量表[9]对纳入的随机对照研究进行质量评价，通过随机化、盲法、退出或失访3个方面评价随机对照研究质量，高质量随机对照研究评分高于3分，低质量随机对照试验评分低于3分。

1.5 疗效评价

疗效评价：客观指标、并发症以及患者主观症状包括耳鸣、听力下降、耳闷胀感的改善情况[10]：1、痊愈:症状消失，鼓膜标志清或愈合良好，纯音测听气骨导差＜10dB，鼓室导抗图为A型；2、好转:症状改善，鼓膜愈合良好或遗留鼓膜穿孔，纯音测听气骨导差较治疗前减少10dB以上，鼓室导抗图A型或C型或B型(遗留鼓膜穿孔时)；3、无效:症状无改善，鼓室导抗图B型且纯音测听气骨导差减少＜10dB；4、并发症:治疗后出现耳漏、外耳道感染及鼓室粘连等。

1.6 统计学处理

本文采用STATA SE 15.1软件包进行Meta分析。首先通过Q检验检验异质性，当P＞0.10时，多个研究的异质性无统计学意义，反之则异质性有统计学意义。使用I2定量评估异质性大小，I2＞50%提示异质性显著，I2＜50%则为可接受异质性。如各个研究之间I2＜50%，则使用固定效应模型，反之，则使用随机效应模型，评价纳入研究的质量及特征，通过逐个剔除纳入研究、排除质量较低的方法进行敏感性分析及亚组分析寻找异质性来源。根据漏斗图分布特征及统计学分析（Begg and Egger test）评估纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程

文献检索流程及结果如图1。

图1 文献检索流程图Fig.1 Study selection Process

2.2 纳入文献特征及质量评价

共纳入8篇文献，包括516例（676耳），其中鼓膜穿刺组309耳，鼓膜置管组367耳，随访时间均≥3个月，最长为2年，纳入研究均为鼓膜穿刺及鼓膜置管对照研究，但各研究合并鼻腔辅助治疗各有不同。其中 6篇[2，3，5-8]为随机对照，2 篇[1,4]为半随机对照研究，6篇随机文献使用Jadad评分量表评价，有2篇[5，6]2分文献，有4篇[2，3，7，8]1分文献，均属于质量较低文献，其异质性较大。

2.3 两种手术的有效率比较

通过Q检验确定各研究间存在异质性(χ2=34.40，P=0.000)，I2=79.70%，大于 50%，异质性较高。故选用随机效应模型。结果显示两种治疗方法在有效率上无统计学差异［RR=1.54，95%CI(0.81，2.90)］(图 2)。

图2 有效率森林图Fig.2 Forest plot of Efficient

2.4 亚组分析及敏感性分析

由于异质性较高，通过方法学差异进行亚组分析从而明确异质性来源，发现半随机研究的异质性低于 50%（I2=0%，P=0.801），而随机研究[2，3，5-8]异质性依然较高（I2=80%，P=0.000），此次纳入研究中随机方法对于异质性有一定影响，且纳入的文献数量太少，样本量少，故异质性较高。敏感性分析：分别采用固定效应模型和随机效应模型进行资料合并，RR(95%CI)分 别 为 1.30(1.01,1.66)和 1.54(0.81，2.90)，合并结果逆转(图3)；依次逐个剔除纳入研究，均提示有效率差异无统计学意义，结果均稳定（表2）。根据纳入文献的研究类型，排除2篇[1,4]半随机对照研究，对6篇[2，3，5-8]随机对照研究进行Meta分析，排除后合并有效率［RR=2.23，95%CI(1.06，4.68)］(图4)，提示与排除前有变化，差异有统计学意义。

表1 各个研究基本资料Table 1 Fundamental data of studies

图3 有效率敏感性分析森林图Fig.3 Forest plot of sensitivity analysis

表2 依次移除纳入研究后文献RR(95%CI)值Table 2 RR(95%CI)values of Subsequent removal of study

图4 有效率敏感性分析森林图Fig.4 Forest plot of sensitivity analysis

2.5 并发症发生率比较

通过Q检验确定8篇研究间不存在异质性(χ2=7.61，P=0.368)，I2=8.00%，故选用固定效应模型。结果显示两种治疗在并发症上的差异有统计学意义［RR=4.00，95%CI(2.55，6.28)］(图5)，提示鼓膜置管比鼓膜穿刺更易发生并发症。敏感性分析:排除了权重最大的文献[6]，排除前后RR(95%CI)分别为4.00(2.55，6.28)和 5.03(2.92，8.66)，提示无变化(图6)，结果尚稳健。其中 5篇[1，3，4，7，8]文献描述了详细并发症（共469耳，其中鼓膜穿刺205耳，鼓膜置管264耳），鼓膜穿刺中各并发症发生率如下：鼓膜穿孔发生率为4%，出现外耳道感染或持续耳漏发生率为1%，发生鼓室粘连概率为1%，鼓膜置管中各并发症发生率如下：鼓膜穿孔率为15%，外耳道感染或持续耳漏发生率为6.4%，鼓室粘连概率为1.5%。其中3篇文献描述了复发情况，鼓膜穿刺复发率为23%，鼓膜置管复发率为6%。

图5 并发症森林图Fig.5 Forest plot of Complications

图6 并发症敏感性分析森林图Fig.6 Forest plot of Complications sensitivity analysis

2.6 发表偏倚

漏斗图呈现不均匀分布，且多分布于底部，显示此次纳入的研究存在发表偏倚，因为此次纳入文献异质性较大，且文献数量较少，所以此次大部分文献在漏斗之外(Begg test，P=0.063；Egger test，P=0.105)（图7）。

图7 发表偏倚漏斗图Fig.7 The funnel plot of Publish biased

3 讨论

OME主要症状为耳闷胀感、耳鸣及听力下降，对于患者生活质量影响较大，因此，对于对鼻咽癌放疗后引起OME的临床管理尤为必要。目前对于手术方案选择尚无统一标准，因此本文对目前临床常用的两种方法进行对比研究，依据此次Meta分析的结果提示鼓膜置管及鼓膜穿刺治愈率并无明显差别。虽然敏感性检验时使用固定效应模型结果提示有统计学意义，但因本次纳入文献质量均较低且文献之间存在异质性，故随机效应模型结果更为可取。依次剔除纳入研究后均提示两种方法无明显差别，结果尚稳健。排除了两篇半随机研究[1,4]后，提示结果具有统计学意义，其原因可能为：1）大量研究对于鼓膜穿刺抽液合并了注射药物冲洗等其他治疗方式；2）鼓膜穿刺并非单次操作，而是依据疗程进行操作，从而提高了鼓膜穿刺的有效率。

考虑到并发症因素，本次Meta分析结果提示鼓膜穿刺并发症发生率显著低于鼓膜置管，鼓膜穿孔和持续性耳漏是置管中最为常见的并发症，但鼓膜穿刺复发率高于置管。鼻咽癌患者由于自身抵抗力下降,故置管后耳漏处理较为困难，因而短暂听力提高的效果往往被长期耳漏所抵消[11]，甚至有学者认为置管应禁用于放疗后OME[12]，然而，由于鼓膜穿刺复发率相对较高，症状反复，通过置管可以持续缓解耳部闷胀感、耳鸣等症状，从而提高患者生活质量，故Xu[1]认为鼓膜置管是可取的，且通过预防和处理中耳感染问题可以控制并发症。因此对于初次或症状较轻患者可优先使用穿刺治疗，而对于反复发作、穿刺治疗无效的患者可考虑使用鼓膜置管。

本研究存在的局限性:1）由于本文纳入研究为半随机研究及Jadad得分不高的随机对照研究，Q检验结果表明8个研究间存在异质性，漏斗图分析结果也显示存在发表性偏倚；2）纳入文献均质量不高，数量较少，对于结果的影响也较大；3）各文献除核心治疗外，辅助治疗和处理手段（表1）不同，混杂因素影响不能除外，本研究的分析结果会受到影响；4）单个研究中无患者主观描述及具体同一的量化标准，本研究结果有待于高质量的前瞻性、大样本的随机对照临床试验进一步验证。

本次Meta分析仅针对于穿刺和置管两种治疗方式的对比。NPC放疗后引起OME的发病机制尚不清楚，有三种病因比较得到公认：放射性损伤、肿瘤侵犯、细菌上行感染，对不同的个体，三种因素均可产生不同程度影响，共同引起咽鼓管功能障碍,进而引起中耳积液[13]。而目前主要的治疗方式大多数仅通过对鼓膜方面处理从而达到缓解症状的目的，对于咽鼓管部分目前仍缺少有效的治疗手段，而咽鼓管球囊扩张术（Balloon Eustachian tuboplasty，BET）作为一种新的治疗手段及理念[14]被用于ETD的治疗中，易虹等[15]以鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎患者为研究对象，对比了鼓膜置管及咽鼓管球囊扩张的治疗效果，证明BET对放疗后OME疗效肯定。但目前仍无更多的文献报道BET对于放疗后OME患者长期疗效的研究。一些学者[16]则提出通过“前移”置管时间，及时让通气管暂时发挥替代咽鼓管平衡中耳内外气压的功能,近期可以缓解放疗期间因中耳负压甚至OME所产生的不适,远期可以通过降低OME的发生率,最终有望减少因并发粘连性中耳炎而导致难以逆转的听力损失的风险。由于放疗后OME的高发期一般在放疗后3～6个月，这时期组织水肿明显[17]，提示对于放疗后OME患者可适当延长留置导管时间，但关于最佳的导管留置时间，目前无明确的临床指南。

4 结论

NPC患者的放疗后OME是一种特殊的OME。对于鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎患者选择治疗方法时应采用循序渐进的方法，因鼓膜穿刺并发症更小可优先选用，仍无效的情况下考虑进一步治疗。但由于仍缺乏大型随机对照研究，结论仍需要更多的高质量研究的支持。