颅脑外伤患者免疫水平及感染风险的分析研究

冯芜若，虞文魁，尤勇，曹科，张北源

随着社会的发展，创伤成为目前人类的主要致死致残原因之一[1]。创伤常导致颅脑外伤，由于颅脑外伤患者易出现脑功能暂时性或永久受损，且极易合并多部位感染、营养不良等[2-3]，给治疗带来困难，不仅延长住院时间，增加住院费用，还会导致致残率及死亡率的升高。如何降低颅脑外伤患者的病死率，改善其临床预后，是重症医学科面临的严峻挑战之一。既往研究发现，多发性外伤患者常出现免疫抑制及严重感染[4]。但目前对单纯颅脑外伤患者的免疫功能状况及感染影响因素的研究报道较少。为此本研究对急性颅脑外伤患者的临床资料进行分析，检测患者的免疫炎症指标；以探讨不同程度颅脑外伤患者的免疫炎症指标及感染对预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南京大学医学院附属南京鼓楼医院重症医学科2016年9月—2019年9月收治的86例急性颅脑损伤患者。其中男56例，女30例，年龄19～87岁，平均(45.32±13.68)岁；交通伤72例，高处坠落伤12例，高处坠落物砸伤2例。按患者入院时的格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)评分，将其分为轻中型组(GCS评分>8分，24例)和重型组(GCS评分≤8分，62例)。(1)重型组：男38例，女24例，年龄19～87岁，平均(47±13.7)岁；(2)轻中型组：男18例，女6例，年龄35～80岁，平均(43.5±14.6)岁。

纳入标准：(1)有明确外伤史，经头颅CT检查确诊颅脑外伤；(2)受伤至入院时间<24 h。排除标准：(1)伴有严重心、肝、肾、肺基础疾病；(2)伴失血性休克；(3)处于急性感染期；(4)患有肿瘤，近期行系统或局部放疗或化疗；(5)既往有免疫缺陷性疾病或风湿及血液系统疾病；(6)合并胸腹、四肢等部位损伤的患者。患者的直系家属均知情并签署知情同意书。本研究经医院伦理学会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床观察 入院第1 d给患者进行GCS及APACHEⅡ量表评分；密切观察患者的生命体征、呼吸道症状(咳嗽、咳痰、呼吸困难等)、尿路症状(尿频、尿急、尿痛等)及尿液颜色、中枢神经系统感染症状(发热、呕吐、头痛)及有无皮肤红肿、褥疮及其他感染表现；并记录住院后第1～3 d(D1-3)、第4～7 d(D4-7)、第7～14 d(D7-14)内新增感染的患者例数和感染发生部位。根据入院14 d内有无发生感染，将患者分为感染组和非感染组。

1.2.2 实验室检查 入院后第1 d进行血液炎症学、免疫学指标和白蛋白含量检查。血液炎症指标包括白细胞计数、中心粒细胞比率、淋巴细胞、单核细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血降钙素原(procalcitonin，PCT)。免疫学指标包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、人类白细胞抗原-DR(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)。病原学检查包括痰培养、血培养、尿培养、导管头培养等。患者入院后均行头颅CT和(或)MRI检查，必要时复查，观察记录创伤类型及部位。

1.2.3 感染诊断标准 (1)肺炎：发热、咳嗽咳痰，肺部听诊可闻及啰音，影像学检查示多个肺叶浸润，痰培养可分离出有意义的病原微生物。(2)泌尿系统感染：发热、尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，或有下腹触痛、肾区绞痛，尿白细胞男性≥5个/高倍视野或女性≥10个/高倍视野，或清洁中段尿、导尿留取尿液培养革兰阳性球菌菌数≥10 000/mL、革兰阴性杆菌菌数≥100 000/mL。(3)中枢神经系统感染：发热、意识障碍、头痛、呕吐，脑脊液培养出有意义的病原微生物。(4)导管相关性感染或菌血症：发热、畏寒，导管尖端培养和/或血液培养分离出有意义的病原微生物。(5)肠道感染：腹胀、腹痛，粪便培养分离出有意义的病原微生物。

1.2.4 治疗 患者均给予脑保护、呼吸支持、控制原发病等处理措施。抗感染治疗先采用经验性治疗，后依据药敏试验结果相应调整抗生素治疗。

2 结 果

2.1 两组APACHEⅡ评分、住院时间和预后比较 重型组患者的APACHEⅡ评分为(43.9±9.7)分，平均住院时间为(24.5±5.2)d；轻中组患者分别为(19.4±8.6)分和(13.2±3.8)d；两组间比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。重型组患者在治疗期间有12例患者死亡，死亡原因为重型颅脑损伤合并重症肺炎、休克、肝肾功能不全等。轻中型组患者随访30～60 d均存活，无死亡病例。

2.2 两组免疫炎症指标比较 两组患者入院时的免疫水平均低于正常值，重型组患者的HLA-DR、CD4+、CD8+水平均显著低于轻中型组(均P<0.01)，而血白细胞计数、CRP、PCT水平均显著高于轻中型组(P=0.02～0.01)。见表1。

表1 两组患者入院时免疫、炎症指标的比较

2.3 两组感染率、感染部位比较 轻中型组患者中共发生感染者19例,感染发生率为79.2%；而重型组的患者均发生感染，感染发生率为100%。两组感染发生率之间的差异有统计学意义(P=0.003)。重型组患者入院7 d内均出现感染，平均每例患者出现2.5处感染；轻中型组患者D1-3、D4-7内分别新增感染者4例、13例，平均每例患者出现1.1处感染；轻中型组均显著低于重型组。

2.4 影响预后的因素 以入院14 d内出现死亡为预后指标，采用多元Logistic回归分析，建立预后与入院时炎症、免疫指标及新发感染时间的回归模型。结果显示，入院时血PCT水平、WBC计数是影响预后的独立危险因素，HLA-DR是影响预后的独立保护因素；住院后第1～3 d出现新发感染也是影响预后的独立危险因素，而入院第4 d后出现新发感染，则对预后无明显影响。见表2。

表2 免疫炎症指标及感染时间与预后的分析

3 讨 论

近年来创伤导致的死亡人数仅次于肿瘤和心脑血管疾病[5]，其中颅脑损伤发生率逐渐上升。尽管医疗技术的发展使颅脑损伤的死亡率明显下降，但由于患者神经系统功能障碍、继发感染及脏器功能不全，常导致患者丧失劳动能力且需要长期护理，给患者及社会带来巨大负担[6-7]。因此早期准确预测颅脑损伤患者的预后具有重要意义。研究显示，多发伤患者常合并免疫抑制及严重感染[8-10]。而有关单纯颅脑外伤患者的免疫、感染状况的研究报道较少，为此本研究对颅脑外伤患者的早期免疫炎症指标和感染发生率，以及影响预后的相关因素进行分析。

单核细胞是重要的抗原呈递细胞，其表面HLA-DR的表达抑制与单核细胞功能失活密切相关。单核细胞表面HLA-DR的表达率，在免疫炎症反应紊乱的脓毒症患者预后判断中有重要临床价值；表达率低于30%则表示单核细胞处于免疫抑制状态，患者易继发感染、多器官功能障碍，甚至死亡[11-13]。T细胞主要由CD4和CD8组成,二者在体内维持一定比例，共同参与免疫应答，T细胞亚群水平可反映免疫状况，判断预后。多项研究证实，严重多发伤患者病程中伴随HLA-DR降低，且这些改变与感染发生及预后呈正相关[14]。本研究发现，颅脑损伤患者入院时的HLA-DR、CD4和CD8已低于正常值，且重型组患者的免疫指标水平均显著低于轻中型组。结果表明颅脑损伤患者病程初期即存在免疫功能不全，且程度与病情严重性有关；即脑损伤越严重者的免疫抑制越严重。其原因可能与颅脑损伤后波及下丘脑-垂体-肾上腺轴有关。有研究显示，创伤后外周血中的白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素，从而提高促肾上腺皮质激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)水平，ACTH水平升高后导致肾上腺分泌皮质醇，创伤后皮质醇对ACTH负反馈调节作用减弱，造成ACTH及皮质醇水平持续增高。皮质醇激素进一步触发免疫抑制因子受体拮抗剂和可溶性TNF受体的释放，下丘脑-垂体-肾上腺轴与免疫系统相互作用后最终导致创伤后免疫，使机体免疫功能表达下降[15]。另一方面，本研究对患者感染状况进行监测，CRP是反映机体炎症反应最敏感的蛋白类炎性标志物，PCT是一种新型生物标志物[16]。既往有研究发现，脑卒中患者血CRP升高程度与发病时的美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale)评分呈正相关，这些炎性标志物反映了脑组织损伤程度。本研究结果显示，重型组患者病程初期WBC、PCT、CRP等炎症指标已显著高于轻中型组，病程中重型组患者的感染率及感染部位数均与轻中型组有显著差异。重型组患者的新发感染多发生于入院3 d内，7 d内的感染率达100%，平均感染部位多达2.5处；而轻中型组患者的感染率为79.2%，无明显发病高峰段，平均感染部位仅为1.1处。结果表明重型组免疫抑制后机体免疫力低下，结合患者的神经系统功能障碍明显，更易合并肺炎、褥疮、尿路感染等多部位复杂感染，影响了预后及住院时间。有研究发现，早期使用糖皮质激素、免疫抑制剂能减轻脑组织再灌注损伤，促进神经功能修复，可更好地抑制针对脑组织特异性抗原的细胞免疫和体液免疫[17-18]，将来也有可能用于颅脑外伤患者的治疗。但以上研究结果尚不成熟，大部分仍停留在动物实验阶段，还需要进一步的研究证实。

对本研究患者的资料进行多因素logistic回归分析，以患者入院14 d内死亡为预后指标，结果显示入院第1 d的血WBC、PCT、入院后第1～3 d内新发感染为影响预后的危险因素，入院第1 d的HLA-DR水平为影响预后保护因素；表明入院14 d内预后差的患者早期即合并严重感染及免疫功能不全，但病程第4 d后出现的感染与预后无明显关系。既往研究显示监测脓毒症患者HLA-DR病程发展的动态变化值，可能对于评估病情预后有一定意义；脓毒症患者病程第1～4 d内HLA-DR水平偏低，预示着患者的预后不良；但如1周内HLA-DR水平逐渐恢复，提示患者预后有良好转归[19-21]。这与本研究的结果相符合。因此临床上应重视颅脑外伤患者早期免疫功能及炎症指标。总之，神经系统功能障碍与免疫抑制和感染密切相关，对于早期出现的免疫功能不全和新发感染应积极对症治疗，提高免疫力、控制感染以改善患者的预后。但本研究也存在一定局限性：(1)样本量偏小，对患者随访时间偏短；(2)未对患者免疫水平进行动态观察。因此对本研究的发现还需要进一步开展大样本、前瞻性的研究来验证。