Ki-67表达及MRI信号值与颅底脊索瘤术后复发的相关性

2020-06-22 15:53:36王科谢思宁霍续磊王亮吴震杜江张俊廷
临床神经外科杂志 2020年3期
关键词:脊索放射治疗复发率

王科,谢思宁,霍续磊,王亮,吴震,杜江,张俊廷

脊索瘤是一种低度恶性的肿瘤,起源于原始胚胎脊索组织,好发于人体中轴骨质,尤其是颅底区域及骶尾区域,占原发骨性肿瘤的1%~4%[1-2]。脊索瘤的治疗以手术治疗为主,辅助放射治疗。由于颅底脊索瘤临近重要的血管和神经结构,手术切除困难,手术近全切率为49.4%~73.2%,术后复发率高,其五年复发率约为47%~56%[1]。并且脊索瘤对放射治疗不敏感,有文献分析质子放射治疗术后残余颅底脊索瘤的疗效,发现其3年复发率高达25%[3]。脊索瘤复发的相关危险因素较多,美国的Sekhar等[4]将颅底脊索瘤患者的肿瘤大小、部位、重要血管包裹、颅内侵袭、既往治疗等因素进行评分(总分45分),并根据评分分为3组(7分和12分为分界点);随着分组的评分增高,患者手术全切除率下降、术后KPS评分下降、复发率增加。此外,脊索瘤的病理亚型[5-6]、相关分子标志物(如Ki-67、brachyury等)[5-7],通常认为是影响脊索瘤预后的危险因素;Ki-67低表达患者的复发率较低。Ki-67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关,在细胞增殖中不可缺少。Ki-67标记的是处于增殖周期中的细胞,该标记阳性率越高,肿瘤生长越快,组织分化越差,预后较差。然而,Ki-67等免疫组织化学染色,需要术后组织病理学检测。研究发现,脊索瘤在MRI信号不均一;根据肿瘤MRI信号值上的特点将其分为3组进行分组分析,发现脊索瘤在MRI上的信号值特点与脊索瘤的复发风险具有明显相关性;随着MRI信号值的提高,脊索瘤复发的风险亦增高[8]。本研究对北京市天坛医院神经外科2012年12月—2018年3月收治的28例颅底脊索瘤手术治疗患者的MRI信号值及肿瘤标本Ki-67的表达水平进行分析,以探讨两者的相关性及其对肿瘤复发的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男16例,女12例,年龄16~60岁,平均年龄(42.0±12.3)岁;均为原发脊索瘤,且经术后病理检查证实。入组标准:(1)接受手术治疗,病理诊断为颅底脊索瘤,既往无本疾病治疗史;(2)术前MRI检查资料齐全,术后行病理及Ki-67免疫组织化学染色检查;(3)患者或家属愿意入组研究,且随访资料完整。脊索瘤术后复发的定义:如手术全切除,且术后MRI复查无病灶残留,随访时MRI复查出现病灶;如手术非全切除,或术后MRI复查有病灶残留,随访时发现病灶增大[6]。本组患者的治疗策略为在安全范围内手术切除肿瘤,术后建议咨询放射治疗;如随访发现肿瘤复发,强烈建议进行包括放疗在内的综合治疗措施。

1.2 方法

1.2.1 Ki-67表达检测 采用免疫组织化学染色法。收集手术切除的新鲜肿瘤组织标本(除外接受电凝等操作的标本),用10%中性福尔马林液浸泡保存。在术后3 d内进行标本石蜡包埋,制作3 mm玻片,首先行常规苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining),显微镜下观察,确认标本为脊索瘤组织。在术后1周内,采用Envision二步法进行免疫组织化学染色[7],Ki-67抗体(中杉金桥生物有限公司,鼠单抗ZM-0166)稀释比1∶150。每张免疫组化染色片分别由两名经验丰富的医师各自独立观测,并讨论取得一致意见。Ki-67指标为标本切片中的阳性细胞(细胞核染色)数与所有肿瘤细胞数的比值(Ki-67指数),且在切片中阳性率最高处计数[9]。根据肿瘤的Ki-67指数将其分为3组:(1)K1组,Ki-67指数<5%;(2)K2组,5%≤Ki-67<15%;(3)K3组,Ki-67≥15%。

1.2.2 MRI信号值比值分组 所有患者术前均接受头颅MRI检查(3.0 T磁共振机,Siemens,Erlangen,Germany),增强扫描应用钆喷酸葡胺对比剂(0.2 mL/kg,静脉注射)[10]。收集患者的MRI检查结果,验证MRI资料的完整性(包括T1WI、T2WI和T1WI增强扫描序列);原始图像存储于医院PACS系统。利用北京天坛医院PACS系统,由两名神经外科医生独立利用系统自带画笔勾勒肿瘤及邻近脑桥的边界,读取两者的MRI信号值(signal intensity,SI),分别记为SItumor(SIt)和SIpons(SIp)。每个病灶分别读取T1WI、T2WI和T1WI增强扫描序列的信号值,分别记为T1、T2、T1增强序列信号值。将肿瘤信号值SIt与脑干SIp值相比,得到两者信号值的比值;T1、T2、T1增强序列信号值的比值分别记为Rt1、Rt2、R增强(Ren),取3个信号值比值的平均值[8,11]。参考既往研究的结果[8,11],根据肿瘤与脑干MRI信号值比值(MRI信号值)的范围,将颅底脊索瘤分为3组,组Ⅰ:Rt2>2.49,且Ren≤0.77;组Ⅱ:Rt2>2.49,且Ren>0.77,或Rt2≤2.49,且Ren≤0.77;组Ⅲ:Rt2≤2.49,且Ren>0.77。

1.3 统计学方法 采用数据软件(Epidata 3.02,Odense,Denmark)收集患者的临床和随访资料数据。用SPSS20.0软件进行数据处理分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MRI表现 本组患者肿瘤的MRI主要表现为等或稍长T1信号(100%),表现为长T2信号者25例(89.3%),表现为等T2信号者仅3例(10.7%),但肿瘤内部信号值不均匀,T2常可见混杂信号。增强扫描示,24例患者(85.7%)的肿瘤为不均匀轻-中度强化,有4例患者(14.3%)无强化。

2.2 MRI信号值 本组患者的MRI信号值Rt1、Rt2、Ren的范围分别为0.41~1.05、1.3~4.4、0.7~2.3;见表1。脊索瘤病理分型为软骨样型6例(21.4%)、经典型22例(78.6%),无去分化型患者者。MRI信号值分组:组Ⅱ的患者为12例(图1A),组Ⅲ的患者为16例(图1B),无分组为组Ⅰ的患者。

2.3 Ki-67指数与MRI信号值的相关性 本组患者的Ki-67指数从1%~30%不等(图2A、2B),平均值为7.6%±8.0%。其中,Ki-67<5%(K1组)、5%~15%(K2组)及>15%(K3组)的患者,分别为12例(42.9%)、12例(42.9%)和4例(14.3%)。Spearman相关分析显示,MRI信号值与Ki-67指数之间无相关关系(P=0.553);见表2。

表1 本组患者的MRI信号值范围(n=28)

表2 脊索瘤MRI信号值与Ki-67指数的相关性(例,%)

注:*Spearman相关分析

2.4 脊索瘤术后复发的相关因素 本组患者中,肿瘤手术全切除者为9例(32.1%),近全切除者为13例(46.4%),部分切除或其他6例(21.3%);见表3。术后(发现复发前)4例患者接受了放射治疗,其中常规放射治疗1例、射波刀治疗1例、伽玛刀治疗1例、质子放射治疗1例。术后随访3~86个月,平均(35.5±23.8)个月,其中复发患者19例(67.9%),平均复发时间为(27.4±19.6)个月。相关分析显示,不同MRI信号值分组患者复发率的差异有统计学意义(P=0.012);而不同Ki-67指数、手术切除程度及病理亚型分组患者复发率的差异均无统计学意义(表3)。单因素生存分析显示,Ki-67指数(P=0.023)与肿瘤复发相关(图3A),而MRI信号值(P=0.064)、病理亚型(P=0.055)以及手术切除程度(P=0.059)与脊索瘤的复发存在一定相关性(图3B-D)。多因素生存分析显示,脊索瘤的Ki-67指数(P=0.004)、MRI信号值(P=0.013)是颅底脊索瘤复发的危险因素,而病理亚型(P=0.073)和手术切除程度(P=0.095)为可疑危险因素。

表3 颅底脊索瘤术后复发的相关因素(例,%)

3 讨 论

颅底脊索瘤为罕见骨组织源性肿瘤,好发于30~50岁人群,治疗较困难。放射治疗,尤其是非质子放射治疗,在脊索瘤治疗中存在一定争议;传统认为一般的放射治疗由于受剂量限制,效果不佳[1-2]。本组患者接受放射治疗的比率较低,随着国内质子治疗的逐渐发展,可进一步观察放射治疗对颅底脊索瘤的效果。本组28例颅底脊索瘤患者的全切除率为32.1%,近全切除率为46.4%,与文献[3]报道基本相似。本组患者中,术后复发患者19例(67.9%),平均复发时间(27.4±19.6)个月,表明本组患者的预后不佳。本研究发现,肿瘤手术切除程度与患者的预后存在相关性,全切除患者术后无疾病进展期有延长趋势,然而受样本量的限制,未达到有统计学意义的检验值。目前,临床上将脊索瘤的病理亚型分为3组,即经典型、软骨样型和去分化型。其中软骨样型脊索瘤主要见于颅底区域,预后较好;而去分化型则在颅底区域少见,一般认为其预后最差;约90%的脊索瘤为经典型,相对容易复发[1,12]。本研究患者的病理亚型与文献报道的类似,均为经典型或软骨样型脊索瘤;虽然这二者均有一定的复发率,但软骨样型脊索瘤术后无疾病进展期明显延长,是预后较好的指标之一。

虽然本组患者的手术切除程度和病理亚型分布与大宗病例类似,但本组患者术后肿瘤的复发率较高,因此有必要进行深入分析。Ki-67作为一种肿瘤增殖指数,是目前最常用的临床判断预后的指标之一。有文献报道,脊索瘤Ki-67指数高于5%患者较低于5%患者的复发风险明显增高,患者的平均总生存时间缩短56%[13]。一般认为,脊索瘤的Ki-67指数为5%~6%[14-15];本组患者的Ki-67指数平均为7.6%±8.0%,有57.1%的患者Ki-67指数>5%,高于文献报道,可能是导致本组患者高复发率的因素之一。本研究单因素生存分析发现,随着Ki-67指数增高,患者的术后肿瘤复发的时间明显缩短(P=0.023);多因素生存分析也证实Ki-67指数为复发高危因素。Zhai等[14]分析25例颅底脊索瘤预后因素,Zou等[16]分析54例脊柱脊索瘤预后因素,Tauziéde-Espariat等[15]对111例患者287例标本分析的报道,均证实Ki-67指数升高是脊索瘤术后复发的一个危险因素。然而,Zenonos等[9]则认为,虽然Ki-67指数是脊索瘤的一个复发危险因素,但其并非一个独立危险因素,可能与基因位点1p36及9p21纯合性缺失有关。因此,可以认为,Ki-67指数与颅底脊索瘤复发风险有高度相关性,作为临床及病理检查的常用指标之一,可以用于脊索瘤复发的风险评估。

颅底脊索瘤的MRI表现,主要为病变呈等或长T1信号、混杂长T2信号,增强扫描强化不均匀。有文献报道,脊索瘤的内部信号不均匀,T1WI信号有时呈现高低混杂信号,T2WI则主要以高信号为主,增强扫描呈不均匀至轻-中度强化,“蜂房征”为其特征性表现之一[17]。因此,有部分患者的MRI表现为病变呈长T1、长T2信号,增强扫描不强化或强化不明显,尤其是低龄儿童患者,是脊索瘤预后相对较好的表现之一;但需要与桥前池表皮样囊肿相鉴别[18]。本组患者的MRI均以等T1、长T2信号及增强扫描不均匀强化为主要表现形式,与文献报道的一致。脊索瘤组织病理学的特点分析显示,在脊索瘤内部存在大而圆形的肿瘤细胞与小而致密的肿瘤细胞两种类型[18-19],且常可以见到纤维分隔等特点;推测其为脊索瘤在MRI呈现不同的影像学特征的原因。因此,根据MRI信号值特点,尤其是T2WI及增强扫描表现,将脊索瘤进行分组,将不同的病理特点用MRI表现区分,可以预测脊索瘤的复发风险[8]。本研究28例患者均为高风险组,即MRI信号值组Ⅱ和组Ⅲ患者,无组Ⅰ患者;其原因一为本组病例样本量较少,二是Ki-67指数分组导致选择偏移。然而,本研究发现,组Ⅱ和组Ⅲ患者的复发率之间存在显著性差异;单因素生存分析也显示二者具有明显差异。因此,本研究结果验证了MRI信号值与脊索瘤复发存在相关关系;故脊索瘤这种MRI信号值对于复发的预测,可以作为术前治疗方案选择的一个参考指标。该相关关系的具体原因,还有待进一步大样本的临床观察,以及病理学深入分析的证实。

目前,通过MRI表现预测病理学特征是研究的热点[20-21]。通过MRI信号值的特征进行分析,可以预测肿瘤内部分子标志物特点。本研究分析脊索瘤的MRI信号值与Ki-67指数的相关性,结果显示MRI信号值分组与Ki-67指数之间无明显相关性。事实上,MRI影像组学分析主要为小波纹理特征等高阶影像学特征的深度分析,优于特定的MRI信号值的范围分析。因此,对于Ki-67指数的预测,需要进行深入的组学分析。目前,MRI影像组学对于分子标志物的分析已经在胶质瘤、肺癌等领域广泛开展[19-20],脊索瘤的影像组学已经应用于复发及鉴别诊断等临床分析[22-23]。

本组患者均为术后Ki-67指数较高者,有明显选择偏移。然而,本研究分析证实,Ki-67指数与MRI信号值是评判颅底脊索瘤复发风险的较好指标;MRI信号值与Ki-67指数均为脊索瘤复发的独立危险因素。深入研究MRI信号值,如影像组学研究等,是今后术前分析肿瘤标志物的研究方向。

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