强直性脊柱炎患者脂蛋白代谢变化及中医药干预数据挖掘研究

韩馨悦 刘健 孙艳秋 忻凌 张国磊 贺明玉

【摘 要】目的：分析強直性脊柱炎患者脂蛋白代谢的变化及其与炎症、免疫指标的相关性以及与所用中药的关联。方法：整理安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科2012年9月至2019年5月593例强直性脊柱炎住院患者的病例资料，采用SPSS 23.0软件对实验室指标总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白-A1（ApoA1）、载脂蛋白-B（ApoB）与炎症指标C-反应蛋白（CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、红细胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、补体（C3、C4）进行相关性分析。对其所使用的中药进行频数统计;通过SPSS Clementine 12.0软件Aprior模块分析中药与脂代谢相关指标的相关性。结果：593例强直性脊柱炎患者HDL-C下降292例（49.24%），ApoA1下降408例（68.80%）。相关性分析示：HDL-C与IgM呈显著正相关，与IgA、C3、C4、CRP、α1-AGP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。ApoA1与IgM呈显著正相关，与IgA、C3、CRP、α1-AGP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。中药使用频次分析示：使用频次最高的前4类药物为活血化瘀药、健脾利湿药、补虚药、祛风湿药。在最小支持度设为10%，最小置信度设为80%的前提下，提取与指标变化关联较高的中药组合：猪苓关联于ApoA1上升，猪苓和杜仲组合关联于ApoA1上升。结论：强直性脊柱炎患者存在脂蛋白代谢紊乱，主要表现为HDL-C和ApoA1下降，且与免疫、炎症等指标相关。中医药干预与指标的改善有相关性，使用频次最高的前4类药物为活血化瘀药、健脾利湿药、补虚药、祛风湿药。中药猪苓，中药组合猪苓、杜仲关联于脂代谢指标ApoA1上升。

【关键词】 脊柱炎，强直性;脂蛋白代谢;中医药;数据挖掘

【ABSTRACT】Objective：To analyze the changes of lipoprotein metabolism in patients with ankylosing spondylitis and its correlation with inflammatory and immune indexes，as well as the relationship with applied Chinese medicine.Methods：The data（from September 2012 to May 2019）of 593 cases of ankylosing spondylitis in the Department of Rheumatology and Immunology，the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected and statistical software SPSS 23.0 was used to analyze TC，TG，LDL-C，HDL-C，ApoA1，ApoB，CRP，αl-AGP，ESR，IgA，IgG，IgM，C3，and C4.The frequency of Chinese medicine was counted and the correlation between Chinese medicine and related index of lipid metabolism was analyzed by the Aprior module of software SPSS Clementine 12.0.Results：Among the 593 cases，HDL-C decreased in 292 cases（49.24%）and ApoA1 decreased in 408 cases（68.80%）.The correlation analysis showed that HDL-C was positively correlated with IgM and negatively correlated with IgA，C3，C4，CRP，α1-AGP and ESR（P < 0.05 or P < 0.01）.ApoA1 was positively correlated with IgM and negatively correlated with IgA，C3，CRP，α1-AGP and ESR（P < 0.05 or P < 0.01）.The analysis of the frequency of applied Chinese medicine showed that the top four kinds of medicine with the highest frequency are blood-activating and stasis-removing medicine，spleen-invigorating and dampness-removing medicine，deficiency-correcting medicine and wind-dampness-removing medicine.Under the premise of the minimum support of 10% and the minimum confidence of 80%，the medicine groups with higher correlation are Zhuling（Polyporus umbellatus）associated with the rise of ApoA1，and Zhuling and Duzhong（Eucommia ulmoides）associated with the rise of ApoA1.Conclusion：Patients with ankylosing spondylitis have the disorder of lipoprotein metabolism，which is mainly manifested by the decrease of HDL-C and ApoA1，and is related to the indexes of immunity and inflammation.There is a correlation between the intervention of Chinese medicine and the improvement of indicators.The top four medicines with the highest frequency of use are blood-activating and stasis-removing medicine，spleen-invigorating and dampness-removing medicine，deficiency-correcting medicine and wind-dampness-removing medicine.Zhuling and Duzhong are associated with the rise of ApoA1.

【Keywords】spondylitis，ankylosing;lipoprotein metabolism;Chinese medicine;data mining

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以腰背痛为主要表现的慢性进行性全身性炎症性疾病，主要累及骶髂关节、椎间关节和肋间关节，后期可出现关节外病变甚至残疾，严重影响患者的日常生活[1-2]。AS发病机制尚不明确，目前认为与遗传、免疫、感染等因素有关[3]。本文整理安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科AS住院患者的病例资料，分析其脂蛋白代谢指标的变化及与免疫、炎症等指标的相关性，并探讨中医药干预对脂蛋白代谢相关指标的影响，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 整理2012年9月至2019年5月安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科593例AS住院患者的病例资料。选取以下指标：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白-A1（ApoA1）、载脂蛋白-B（ApoB）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、补体（C3、C4）、C-反应蛋白（CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、红细胞沉降率（ESR）。

1.2 诊断标准 西医诊断按照2009年美国风湿病学会（ACR）修订的AS诊断标准[4];中医诊断按照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[5]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②治疗前后生化检查单完整;③治疗过程中未使用降脂西药。

1.4 排除标准 ①合并有严重疾病或严重关节外表现者;②研究者判断不宜纳入者。

2 方 法

2.1 数据挖掘

2.1.1 數据预处理 用药后ApoA1上升取值定为1，下降或不变定为0。（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时定为1，反之，不利于疾病发展取值为0）。治疗中药“有”取值定为T，“无”取值定为F。包括补充缺失数据，剔除错误数据。

2.1.2 数据挖掘 采用SPSS Clementine 12.0中的Aprior模块为挖掘工具分别探讨中药与HDL-C、ApoA1的关联规则。关联规则最小置信度设为80%，最小支持度设为10%。

2.2 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。通过斯皮尔曼分析指标之间的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 AS患者脂蛋白代谢相关指标值 593例AS患者TC上升38例，正常555例;TG上升96例，正常497例;LDL-C上升51例，正常542例;HDL-C上升39例，正常262例，下降292例;ApoA1正常185例，下降408例;ApoB上升28例，正常484例，下降81例。见表1。

3.2 AS患者脂蛋白代谢指标与其他实验室指标相关性分析 TC与C3、C4呈显著正相关，与IgA、IgG、IgM、CRP、α1-AGP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。TG与C3、C4呈显著正相关，与IgA、IgG、IgM、CRP、α1-AGP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。LDL-C与C3、C4呈显著正相关，与IgA、IgG、IgM、CRP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。HDL-C与IgM呈显著正相关，与IgA、C3、C4、CRP、α1-AGP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。ApoA1与IgM呈显著正相关，与IgA、C3、CRP、α1-AGP、ESR呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01）。见表2。

3.3 中药使用频次分析 对ApoA1降低的408例患者中涉及的1913张处方中325种中药进行频数统计，使用频率前20味的中药可归纳为：①活血化瘀药：红花、丹参、桃仁、鸡血藤、川芎。②健脾利湿药：薏苡仁、陈皮、茯苓、泽泻。③补益药：甘草、杜仲、山药、当归。④祛风湿药：威灵仙、狗脊、豨莶草、独活、伸筋草。⑤清热解毒药：蒲公英、白花蛇舌草。见表3。

4 讨 论

AS是以骶髂关节和脊柱受累为主的一种慢性自身免疫炎症性疾病，病因至今不完全明确，可能与遗传、免疫炎症反应及氧化应激有关，尚缺乏特效治疗，中医药在治疗AS方面具有一定的优势[6]。本研究发现，AS患者体内存在脂蛋白代谢紊乱，主要表现为HDL-C和ApoA1下降，593例AS患者HDL-C下降292例（49.24%），ApoA1下降408例（68.80%）。由表2可知，脂蛋白代谢紊乱与免疫、炎症指标具有明显的相关性。说明疾病活动、免疫炎症的发生不同程度上导致了脂蛋白代谢的紊乱。研究表明，AS患者存在明显的免疫紊乱和炎症反应，积极控制免疫炎症是治疗的关键[7]。HDL-C具有抗炎和抗氧化等作用，在各种疾病中起着调节作用，若缺乏或功能障碍可能导致氧化应激、炎症加重等[8]。ApoA1为HDL中最主要的结构和功能蛋白，广泛参与了HDL的生物合成和代谢，与HDL-C一起发挥调节机体内代谢、抗感染、消除炎症等作用[9]。同时，ApoA1本身亦具有调节免疫炎症反应的作用[10]。因此，AS患者中HDL-C与ApoA1的降低，可能会进一步加重免疫炎症反应，促使病情活动，具体机制有待进一步探讨。有研究报道，AS患者血液流变学发生变化，能判断疾病的活动情况，其相关指标可作为治疗效果及预后评估指标[11]。而ApoA1和HDL-C下降会导致相关的胆固醇转运产生障碍，进而血脂升高，血液黏稠度增加，血液流变学改变进一步恶化，继而可能引发其他的代谢性疾病。

中医学中虽然没有“强直性脊柱炎”这一病名的记载，但是早在《黄帝内经》即对本病有了一定的认识，AS属中医学“痹证”中“大偻”“肾痹”等范畴。《素问·痹论篇》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以冬遇此者为骨痹……骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。”“肾痹者，善胀，尻以代踵，脊以代头。”现代中医学多认为，本病乃本虚标实之证，主要以肾虚督脉空虚为本，感受外邪为标[12]。在对ApoA1下降的408例患者涉及的1913张处方中的325种中药进行频数统计后发现，使用频率最高的中药主要归纳为4类：活血化瘀药、健脾利湿药、补虚药、祛风湿药，其中补虚药物中多入脾、肾二经，这与本院治疗AS的主要治则治法相合。刘健[13]认为，AS的基本病机为脾肾亏虚、痰瘀痹阻，多以脾肾亏虚为本，风、寒、湿等外邪侵袭为标，故在治疗上以标本兼顾为原则，补肾健脾治其本，扶助正气，合以活血化瘀、清热利湿法祛其邪。《素问·脉要精微论篇》云：“腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫也。”说明腰部疾病与肾脏关系密切，故在AS的治疗中，补肾固本以使肾气、肾精充盈是非常必要的。脾为后天之本，主运化，脾失健运，运化失常则水湿停聚，“外邪入里，里湿为合”，水湿不行，聚而生痰，流注经络关节则发病。《景岳全书》载：“盖痹者，闭也，以血气为邪所闭，不得通行，而病也。”活血化瘀法通血气，祛瘀生新，邪气祛则气血调达脉络通畅，且ApoA1下降的患者很有可能存在血液流变的改变，血脉瘀阻进一步加重“不通则痛”的症状，故活血化瘀法在此尤为重要。

采用SPSS Clementine 12.0软件Aprior模块分析后得出，单味药猪苓和药对猪苓、杜仲关联于ApoA1上升。有研究表明，猪苓化学成分多样，具有很好的抗炎、免疫调节等作用[14]。现代药理研究表明，杜仲具有多种药理作用，可用于治疗阳痿、关节炎、高血脂等多种疾病，有抗炎、抗氧化、增强机体非特异免疫功能等作用[15]。两者在AS的治疗中共同调控着免疫炎症的变化，调节代谢指标的异常。猪苓利水渗湿，祛除有形之实邪，杜仲乃补肾强脊之要药，始载于《神农本草经》，云：“主治腰膝痛，补中，益精气，坚筋骨，除阴下痒湿，小便余沥。”两者配伍，标本同治，共奏扶正祛邪之功效。

综上所述，本研究发现，AS患者中存在脂蛋白代谢异常，HDL-C和ApoA1下降尤为明显，脂蛋白代谢指标与各免疫炎症指标之间存在着一定的相关性，说明脂蛋白代谢失衡可能参与到AS的发生、发展过程中，其机制可能与免疫炎症等有关，提示脂蛋白代谢的紊乱可能与AS的活动度有关，具体机制及脂蛋白代谢指标是否可作为评价AS疾病活动度的重要指标之一，尚有待进一步研究。本院风湿免疫科在使用中医药干预AS时，紧扣病因病机，标本同治，补肾健脾治其本，扶其正，活血化瘀、清热利湿祛有形之邪。关联分析结果显示，单味药物猪苓和药对猪苓、杜仲关联于ApoA1上升，与免疫炎症的调节有关，同时体现对AS标本同治的治疗大法。

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收稿日期：2019-10-18;修回日期：2019-11-23