反流高敏感与非糜烂性反流病患者症状和食管功能特点研究

李 哲 陶 琳 侯亚男

(首都医科大学附属北京中医医院消化中心，北京 100010)

存在烧心症状但内镜和活检正常的患者具有很大异质性，随着罗马IV标准[1]的更新，这类患者可以被诊断为功能性烧心(functional heartburn, FH)、反流高敏感(reflux hypersensitivity, RH)或非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)，鉴别要点是动态pH或pH-阻抗监测结果以及是否存在反流相关症状。若酸暴露正常，无反流相关症状者为FH，有反流相关症状为RH；若酸暴露异常，无论有无反流相关症状均为NERD[1-3]。其中RH是罗马IV[1]新提出的一种食管功能性疾病，目前相关研究较少。本研究通过比较RH和NERD患者的GerdQ评分、高分辨率食管测压(high resolution esophageal manometry, HRM)和食管腔内多通道阻抗联合pH监测结果，初步探讨两个疾病患者的症状和食管功能特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择主要症状为烧心，于2017年11月1日至2019年3月22日在首都医科大学附属北京中医医院消化科行胃镜、高分辨率食管测压以及食管腔内多通道阻抗联合pH监测的患者60例，分为RH和NERD两组，每组30例。

1.2 诊断标准

1.2.1 反流高敏感(RH)

参照罗马IV标准，必须包括以下所有条件[1]：①胸骨后症状，包括烧心和胸痛。②内镜检查正常，无嗜酸性粒细胞性食管炎导致该症状的证据。③无主要的食管动力障碍性疾病[指贲门失弛缓症/食管胃连接部(esophagogastric junction, EGJ)流出道梗阻、弥漫性食管痉挛、jackhammer食管、蠕动缺失]。④有反流事件诱发症状的证据，但pH或pH-阻抗监测显示食管酸暴露正常(对抑酸治疗有效不排除此诊断)。

诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合以上诊断标准，且症状出现频度为至少每周2日。

1.2.2 非糜烂性反流病(NERD)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的诊断参照中华医学会消化病分会《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[4]。NERD为GERD的一个亚型，为传统内镜下未见食管黏膜糜烂或破损的GERD[5]。因此，本研究将胃镜检查食管黏膜正常、24 h食管PH监测+阻抗示酸暴露异常的GERD患者归为NERD组。

1.2.3 纳入标准与排除标准

1 )纳入标准：符合FH、NERD诊断标准的门诊或住院患者；年龄18～70岁，性别不限；知情同意。

2) 排除标准：有食管、胃及十二指肠手术史；入选前2周内服用过促胃肠动力剂或抑酸剂；有严重的全身性疾病(如自身免疫病、糖尿病等)及存在心、脑、肾等器官严重疾患者；精神疾病患者、酗酒者；孕妇、哺乳期妇女。

1.3 方法

1.3.1 GerdQ量表评分

研究对象于就诊当天在专科医师指导下认真、完整填写GerdQ量表。GerdQ量表共6项内容，包括烧心、反流、上腹痛、恶心、睡眠障碍、是否需要服用非处方(over the counter，OTC)药物，要求患者回忆过去1周内以上症状的发生频率。阳性症状包括烧心、反流、睡眠障碍、使用OTC频率，按0、1、2～3、4～7 d分别评为0、1、2、3分，阴性症状包括上腹痛、恶心，按发作频率分别评为3、2、1、0分，总分18分。

1.3.2 高分辨率食管测压

采用ManoScan360TM胃肠动力高分辨率食管测压(HRM)系统(Given Imaging公司，美国)，该系统有36个测压通道的固态环绕测压电极导管，每通道有12个环绕测压点。数据的记录和分析采用ManoView Analysis软件。

检查前患者需要禁食至少8 h，检查过程：①经鼻腔插入测压导管，缓慢调整导管深度，至显示屏上显示食管近端和远端2个高压带，这两个高压带分别为上食管括约肌(upper esophageal sphincter，UES)、下食管括约肌(lower esophageal sphincter，LES)的位置，调整好位置后在鼻翼外缘固定好导管。②嘱患者躺平，适应5 min后，记录食管基础压力，嘱患者配合吞咽10次水，每次5 mL。每2次吞咽间至少间隔30 s，整个检查过程中患者应保持清醒。

记录数据包括：①食管括约肌功能：LES长度、LES静息压、LES残余压、UES静息压。②食管动力指标：远端收缩积分(distal contractile integral, DCI)平均值、远端收缩延迟(distal latency, DL)、提前收缩百分比、快速收缩百分比、大型蠕动中断百分比、小型蠕动中断百分比。

1.3.3 食管腔内多通道阻抗联合pH监测

24 h食道多通路腔内阻抗pH联合监测使用Given Imaging公司生产的Digitapper型24 h pH-Z监测仪及单通道pH/8通道阻抗电极。检查前禁食水6 h。检查过程：①将校正好的单通道pH/8通道阻抗电极自一侧鼻腔缓慢插入胃内，然后缓慢向外牵拉pH导管，使电极置于经食管测压后确定的LES上5 cm处，固定导管。②记录开始时间，嘱患者保持正常作息，准确填写日志，24 h后取下监测装置。监测结束后，用Accu View pH-Z5.2专用软件分析处理数据。

记录数据包括：总反流时间、反流次数，直立位反流时间、反流次数，仰卧位反流时间、反流次数，长反流次数，最长反流持续时间，总酸暴露时间占比和立位、卧位酸暴露时间占比，DeMeester评分，酸反流、弱酸反流和非酸反流次数。若DeMeester评分高于14.72考虑存在酸暴露异常。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者性别、年龄、体质量指数、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 反流高敏感组与非糜烂性反流病组患者的一般情况

VariablesRH(n=30)NERD(n=30)PAge /a45.58±15.0048.1±13.150.492aSex(M/F)11/1913/170.377bBMI/(kg·m2)21.22±4.3620.34±5.670.503aCourse/week14.00(6.00,26.00)12.00(6.00,24.00)0.634c

a:ttest,b:Chi-square test,c:Mann-Whitney test；RH:reflux hypersensitivity;NERD:non-erosive reflux disease;BMI:body mass index.

2.2 GerdQ评分比较

RH组患者阴性症状(上腹痛、恶心)的评分明显高于NERD组(即发生率明显低于NERD组)，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者GerdQ总分以及阳性症状(烧心、反流)和阳性影响(睡眠障碍、使用OTC药物)评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 反流高敏感组与非糜烂性反流病组患者的GerdQ量表评分

ScoreRH(n=30)NERD(n=30)PGerdQ9.74±2.168.85±2.190.127aHeart burn1.19±0.981.5±0.860.219aReflux1.35±1.021.42±0.860.788aUpper abdominal pain2.77±0.432.15±1.160.014aNausea2.68±0.792.12±1.780.044aSleep disorders1.16±1.041.08±0.980.754aUsage of OTC drugs0(0,1)0(0,1)0.850b

a:ttest,b:Mann-Whitney test;RH:reflux hypersensitivity;NERD:non-erosive reflux disease;OTC：over the counter.

2.3 高分辨率食管测压结果

RH组的LES残余压明显低于NERD组(P<0.05)，而LES长度、LES静息压、UES静息压、DCI平均值、远端收缩延迟、提前收缩百分比、快速收缩百分比、大型蠕动中断百分比、小型蠕动中断百分比两组之间差异均无统计学意义(均P>0.05)。详见表3。

表3 反流高敏感组与非糜烂性反流病组患者的高分辨率食管测压结果

a:ttest,b:Mann-Whitney test;△:1 mmHg=0.133 kPa;HRM:high resolution esophageal manometry;RH:reflux hypersensitivity;NERD:non-erosive reflux disease;LES:lower esophageal sphincter;UES:upper esophageal sphincter;DCI:distal contractile integral.

2.4 24 h多通路腔内阻抗pH联合监测结果

RH组总反流时间、反流次数，直立位反流时间、反流次数，仰卧位反流时间、反流次数，长反流次数，最长反流持续时间，总酸暴露时间占比和立位、卧位酸暴露时间占比，DeMeester评分，酸反流事件总计明显低于NERD组(P<0.05)，两组弱酸反流和非酸反流事件总计差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 24 h多通路腔内阻抗pH联合监测结果

a:ttest,b:Mann-Whitney test;RH:reflux hypersensitivity；NERD:non-erosive reflux disease.

4 讨论

具有典型反流症状和正常内镜表现的患者间存在着异质性。罗马III标准[5]将内镜阴性患者中的食管酸暴露过多划为NERD，食管酸暴露正常而症状关联阳性的患者(对酸高敏感)也划为NERD，这种分类方法引起了争议。由于症状与生理反流相关的患者在发病机制上与功能性食管疾病具有更多的相似性，因此在罗马IV分类中，这部分人被明确定义为功能性食管疾病的反流高敏感(RH)，把存在异常酸暴露的真正NERD患者从对反流高敏感的患者中区分开来。本研究的目的是基于罗马IV标准，比较FH患者和NERD患者症状及食管功能的差别。

GerdQ量表主要用于GERD的诊断和疗效评估，许多国内外研究[6-7]已证实其有效性及可靠性。本研究使用GerdQ量表对两组患者症状进行比较，显示两组GerdQ总分以及烧心、反流2个阳性症状和睡眠障碍、使用OTC药物频率2个阳性影响评分差异无统计学意义，说明仅从病史和临床表现很难区分NERD和RH，这与目前多数研究[8]结果一致，对于具有典型反流症状的患者，需进一步行食管反流监测及高分辨食管测压，从而为诊断提供客观依据。笔者同时发现，RH组上腹痛、恶心的症状评分高于NERD组。上腹痛、恶心是GerdQ量表的两个阴性症状，即出现此类症状频率越高，则患者诊断GERD的概率越小。该两个症状的差异，印证了RH具有与其他功能性食管疾病而不是GERD相类似的特征，因此表现出食管高敏感相关的一些食管功能性症状，这也与罗马IV标准中对于功能性食管疾病的描述一致。

关于RH患者的食管动力功能，罗马IV标准中已明确，诊断前需进行食管HRM检查以除外主要的食管动力障碍性疾病，其他轻度的动力异常可与RH同时存在，包括食管收缩波异常(多峰波、收缩幅度过高、高压蠕动、蠕动波中断、频发不收缩、无效食管动力)，并认为部分动力异常可能是反流高敏感所诱发的自主神经功能障碍的表现，但关于本病动力异常的具体表现、动力异常与症状及发病机制的关系未提及更多。Jiang 等[9]研究提出，RH反流症状与食管体部运动功能障碍存在明确相关性。Ribolsi等[10]也指出食管蠕动波的长断裂与GERD患者卧位酸暴露时间、反流清除受损有关。关于RH和NERD食管动力特点比较，有研究者[11]认为二者存在差别，如Kushnir等[11]在食管HRM检查中发现，在酸敏感患者食管体部收缩力主要在远端；而在酸暴露增加的GERD患者，其食管体部收缩力则是均匀分布的。但也有研究者[12]认为二者表现相似，如王琪等认为RH的动力障碍与GERD患者类似，表现为抗反流屏障功能及食管体部运动功能障碍。Gao等[8]研究发现两组患者有相似的食管括约肌压力值和无效食管动力。笔者的研究显示，RH和NERD患者食管动力特点比较相似，包括食管括约肌功能和食管体部运动功能，在HRM结果中，仅LES残余压有差别。食管动力功能异常对于RH患者的临床价值仍值得进一步探讨。

RH和GERD从症状、内镜、HRM结果上难以区分，其诊断的关键在于通过pH监测及阻抗pH-监测明确酸暴露是否异常，同时明确症状与反流事件发生的相关性。酸暴露时间(acid exposure time, AET)是区分生理性酸反流和病理性酸反流的重要参数[13]。本研究显示，NERD比RH患者有更多的酸暴露时间以及反流次数、长反流次数、最长反流持续时间。Gao等[8]研究发现NERD患者比RH患者有更大的酸暴露时间，且近端和远端酸反流事件、化学清除和黏膜完整性损伤也增加，与笔者的研究结果均存在一致性。此外，阻抗pH-监测对于发现RH患者很有意义，pH监测只能显示症状与酸反流的关系，阻抗pH-监测可以明确症状与总体反流的关系，既包含酸反流也包含弱酸反流及非酸反流，从而增加了RH的诊断比例[14]。Savarino等[15]通过阻抗pH-监测发现，弱酸反流增加是引起反流高敏感患者症状的主要因素。酸敏感性食管患者可能对质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)治疗有效，但如果症状是由弱酸或非酸反流诱发，则患者对PPIs的疗效一般欠佳。这亦从另一方面说明了使用动态pH-阻抗监测来鉴别RH与NERD的临床意义。食管黏膜屏障完整性破坏和食管对酸敏感性增高是发生RH的重要机制，而NERD中更突出的病理生理机制在于异常酸暴露次数和黏膜损伤，且NERD患者对PPI治疗的疗效更佳。在本研究中，NERD组酸反流事件总计明显高于RH组，但未观察到两组弱酸反流和非酸反流事件有明显差别，可能与样本例数或选择偏倚有关。

对于存在典型烧心症状、内镜及活检正常的患者，需行高分辨率食管测压、食管pH及pH-阻抗监测以明确诊断，并采取针对性治疗缓解症状。此次研究的初步结论有一定临床价值，但仍存在局限性，如样本量较小，主要因为食管高分辨率测压联合pH及pH-阻抗监测为侵入性检查，单次操作时间较长，受试者较难配合。研究受试者的选择存在潜在偏倚，且均来自单中心。因此，在之后的相关研究可考虑多中心、扩大样本量，以期提高研究结果的合理性。