2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化与血尿酸水平的关系

刘 婷， 王臣廷， 刘美晓， 刘建凤， 郑少雄

1 承德医学院 研究生学院， 河北 承德 067000； 2 承德医学院附属沧州市人民医院 内分泌代谢科， 河北 沧州 061000;3 沧州医学高等专科学校 解剖教研室， 河北 沧州 061000； 4 天津医科大学第二医院 内分泌科， 天津 300211

随着人们生活方式及饮食结构的改变，2型糖尿病(T2DM)及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年增高，临床上两者共存者并不少见。研究[1]证实，合并糖尿病的NAFLD患者更易发生脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化及肝硬化，增加肝病相关病死率，严重威胁人类健康。早期识别NAFLD高危人群并及时干预是改善预后的关键。血尿酸是脊椎动物嘌呤代谢的终产物，不仅与痛风、肾脏疾病相关，而且与肥胖、代谢综合征、T2DM及NAFLD发生发展密切相关[2-3]。高尿酸是引发糖耐量异常、氧化应激、慢性炎症反应及胰岛素抵抗的重要危险因素[4]，文献[5-6]报道，血尿酸是NAFLD发生的独立危险因素，但其与T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的相关性鲜有报道。本研究旨在探讨T2DM合并NAFLD患者肝纤维化与血尿酸水平的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月-2019年8月于沧州市人民医院就诊的35岁以上T2DM合并NAFLD患者328例；另选取年龄及性别匹配的141例T2DM患者为对照组。T2DM诊断符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准[7]。NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[8]。排除标准：大量饮酒者(饮酒折合乙醇量男>140 g/周、女>70 g/周)；1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病及分期不明的糖尿病患者、糖尿病急性并发症、重症感染、血液病及机体代谢状况严重紊乱者；妊娠及哺乳期妇女；近3个月服用过影响肝功能、血脂或脂肪肝的药物；病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、肝癌、自身免疫性肝病；全胃肠外营养；甲状腺功能减退症、库欣综合征等导致脂肪肝的特殊情况；应用影响尿酸水平相关药物者。

1.2 资料收集 采集所有患者病史资料，测量身高、体质量、腰围(WC)，并计算BMI。空腹8 h以上于次晨抽取肘静脉血，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、GGT、Alb、血尿酸、PLT；行腹部彩超。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5。年龄调整NAFLD纤维化评分(NFS)= -1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量异常/糖尿病(是=1，否=0)+ 0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×Alb(g/dl)； FIB-4=年龄(岁)×AST (U/L)/[PLT (109/L)×ALT (U/L)1/2]。高尿酸血症的诊断标准[4]:不论性别，正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平>420 μmol/L。

1.3 分组及方法 根据NFS联合FIB-4评估肝纤维化风险，将T2DM合并NAFLD患者分为3组，纤维化低危组(LNF)：NFS<-1.455/年龄≥65岁，NFS<0.12且FIB-4<1.3/年龄≥65岁，FIB-4<2；纤维化中危组(INF)：-1.455≤NFS≤0.676/年龄≥65岁，0.12≤NFS≤0.676且1.3≤FIB-4≤2.67/年龄≥65岁，2.0≤FIB-4≤2.67；纤维化高危组(HNF)：NFS>0.676且FIB-4>2.67[9]。

1.4 伦理学审查 本研究经沧州市人民医院伦理委员会审批(批号：0200305-1)，研究对象均签署知情同意书。

2 结果

2.1 T2DM组与T2DM合并NAFLD组一般资料 与T2DM组相比，T2DM合并NAFLD组BMI、WC、AST、AST/ALT、GGT、HbA1c、TG、FINS、HOMA-IR、血尿酸水平升高；PLT、Alb水平降低(P值均<0.05)。T2DM合并NAFLD组高尿酸血症检出率显著增加(P<0.01)(表1)。

2.2 T2DM合并NAFLD组各亚组资料 HNF组与LNF、INF组比较，年龄、糖尿病病程、AST、AST/ALT、GGT、HbA1c、HOMA-IR、血尿酸、BMI、WC、PLT、Alb、TC、LDL-C、高尿酸血症检出率差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.3 T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化的影响因素

有序logistic回归分析显示，TC是T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化的保护因素(P<0.05)；糖尿病病程、HbA1c、血尿酸是T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化的危险因素(P值均<0.05)(表3)。

2.4 各亚组不同年龄患者血尿酸水平比较 以65岁为界，比较不同年龄的亚组间患者血尿酸的水平，结果显示，随肝纤维化风险增加，血尿酸水平升高， HNF组(≥65岁和<65岁)显著高于LNF和INF组，差异均有统计学意义(P值均<0.01)(图1)

表3 T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化的影响因素

注：OR，比值比；95%CI，95%可信区间。

2.5 血尿酸对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化发生的ROC曲线分析 血尿酸对T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化风险具有预测价值；其中血尿酸对肝纤维化高危进展预测价值较高(表4，图2、3)。

表2 T2DM合并NAFLD组各亚组资料比较

注：与LNF组比较， 1)P<0.05，2)P<0.01；与INF组比较，3)P<0.01。

表4 血尿酸对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化发生的预测价值

图2血尿酸对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化中高危风险预测的ROC曲线

图3血尿酸对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化高危进展风险预测的ROC曲线

3 讨论

NAFLD临床病理特征为肝细胞内脂肪过度沉积。NAFLD纤维化是肝内胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、氧化应激、炎症反应及免疫紊乱等“多重打击”[10]引发肝脂肪细胞氧化转运障碍所致代谢性肝损伤的代偿性修复反应；也是慢性肝病进展至终末期肝硬化的动态可逆性病理阶段。研究[6]证实，糖尿病作为NASH及进展性肝纤维化的独立预测因子，可促进肝硬化、肝癌等终末期肝病的进展。NFS联合FIB-4是McPherson等[9]在Angulo等[11]研究基础上，以肝活检作为金标准，建立的一种肝纤维化无创评估方法，具有高度的敏感度和特异度。本文以NFS联合FIB-4作为评估肝纤维化风险的诊断标准，研究涉及的328例T2DM合并NAFLD患者中，肝纤维化高危患病率约为14.3%，与既往研究[12]基本一致，表明早期积极评估T2DM合并NAFLD患者肝纤维化风险，明确患病危险因素，对于NAFLD肝病进展的防治具有重要意义。

血尿酸作为人体内源性水溶性抗氧化剂，具有氧化-抗氧化双重特性[13]。亲脂环境中，血尿酸抗氧化活性受限，导致多种组织细胞产生氧化应激和炎症反应。Ballestri等[14]研究发现NAFLD患者中血尿酸水平与肝纤维化具有显著相关性。血尿酸通过促进肝线粒体活性氧形成及促炎细胞因子产生[15]；诱导脂质代谢相关基因表达导致肝内脂肪堆积[16]。活性氧相关炎性细胞因子可进一步激活Kupffer细胞和肝星状细胞启动纤维化进程[17-20]。本研究发现T2DM合并NAFLD组患者血尿酸及高尿酸血症患病率均显著高于T2DM组。为明确血尿酸水平与T2DM合并NAFLD患者肝纤维化发生风险的关系，对目标患者进行了危险度分层。研究结果显示血尿酸水平随肝纤维化危险分层增加而增加，提示高血尿酸可能是T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化的独立危险因素，与既往研究[21]结论基本一致。进一步对血尿酸预测患者肝纤维化风险的敏感度和特异度进行评估，发现血尿酸阈值取365 μmol/L时，ROC曲线下面积为0.745。结果表明，高尿酸与T2DM合并NAFLD患者肝纤维化风险增高密切相关，提示临床应加强对T2DM合并NAFLD患者的血尿酸检测，并及时干预以降低肝纤维化风险。同时临床医生也应提高对于T2DM合并NAFLD患者伴发高尿酸血症的重视，警惕患者肝纤维化进展的风险。

本研究为横断面研究，应用NFS联合FIB-4对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化风险进行评估，未经病理验证；未研究患者肝纤维化进展过程中血尿酸的动态变化及降低血尿酸是否有助于缓解肝纤维化风险。因此，尚需大规模、前瞻性队列研究进一步验证。总之，T2DM合并NAFLD患者肝纤维化风险与血尿酸升高相关，血尿酸水平监测对于T2DM合并NAFLD患者肝纤维化防治具有重要意义。