腹型肥胖与甘油三酯的交互作用对非酒精性脂肪性肝病发病的影响

崔皓哲， 马向明， 刘 倩， 孙苗苗， 赵 利， 王万超， 刘四清， 曹立瀛

1 华北理工大学 研究生院， 河北 唐山 063000； 2 开滦总医院 肝胆外科， 河北 唐山 063000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与代谢-应激相关的肝脏疾病，以肝细胞发生脂肪变性为病理特征，后期可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌[1]。在过去，NAFLD主要累及西方发达国家，是引起肝酶学异常最常见的慢性肝病之一[2-4]；近年来，我国NAFLD的发病人数不断增多且呈低龄化趋势，现已超过慢性肝炎成为我国第一大慢性肝脏疾病[5-6]。由于NAFLD起病隐匿，缺乏特异性的临床症状，因此识别其潜在的危险因素十分必要。

流行病学研究[7]发现，NAFLD与多种代谢性因素密切相关。国内外均有研究发现超重、肥胖人群发生NAFLD的风险显著升高，Pang等的Meta分析结果进一步表明腹型肥胖对NAFLD的致病作用独立于全身性肥胖指标-BMI的影响[8-10]。另有研究[11-12]发现TG水平升高与NAFLD的发生、发展密切相关。但以往研究仅关注两因素的独立作用，而腹型肥胖与高TG血症之间是否对NAFLD存在交互作用，以及其交互作用的强度如何，目前尚缺乏这方面的研究结论。

开滦研究是一项始于2006年，目前仍在进行的以功能社区人群为基础的危险因素调查及干预的前瞻性队列研究[13]，每两年对观察对象进行一次包括人体测量学指标及血清生化检测在内的随诊，并对NAFLD等慢性病的发病情况进行随访，这为探讨开滦队列中腹型肥胖与TG对NAFLD发病的联合作用提供了机会。

1 资料和方法

1.1 研究对象 2006年-2007年(简称2006年度)由开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦荆各庄医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院共计11家医院对开滦集团在职及离退休职工进行了第1次健康体检，收集流行病学调查内容、人体测量学指标、生化指标检测以及肝脏超声资料在内的腹部超声检查。此后分别于2008年-2009年、2010年-2011年、2012年-2013年(分别简称2008、2010、2012年度)由参加第1次体检的医务人员在相同地点对同一人群按第1次体检的时间顺序分别进行第2、3、4次健康体检，流行病学调查内容、人体测量学指标及生化指标检测均同第1次健康体检，以2006年度体检数据作为本研究的基线资料。参加并完成2006年度开滦集团健康体检的在职及离退休职工共计101 510例。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)年满18周岁，参加2006年度健康体检的开滦集团在职及离退休职工；(2)健康体检中身高、腰围、TG资料完整者；(3)健康体检中完成问卷调查者。排除标准：(1)基线资料中患有NAFLD疾病或肝胆超声资料缺失者；(2)既往患有恶性肿瘤疾病者；(3)未完成随访者。

1.3 资料收集

1.3.1 基线资料收集 流行病学调查、人体测量学及血清生化检测等资料的收集方法见本课题组已发表的文章[14]。吸烟定义为近1年平均每天至少吸1支烟；饮酒定义为近1年平均每日饮白酒(酒精含量≥50%)100 ml，持续至少1年以上；体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间≥30 min。腰围身高比值(waist-to-height ratio，WHtR)=腰围/身高。根据2006年度WHtR的截断值[15]，将WHtR≤0.5定义为非腹型肥胖，WHtR>0.5定义为腹型肥胖。根据文献[16]，将TG≥2.3 mmol/L定义为高TG血症，TG<2.3 mmol/L定义为非高TG血症。最终将观察对象分为4组，非腹型肥胖合并非高TG血症组，非腹型肥胖合并高TG血症组，腹型肥胖合并非高TG血症组，腹型肥胖合并高TG血症组。

1.3.2 NAFLD诊断 NAFLD的诊断参照文献[17]施行。由具有多年临床经验的影像科医生为体检者进行空腹腹部超声检查。采用 PHILIPS 公司 HD-15 彩色超声诊断仪，低频探头，频率3.5 MHz。收集资料起自2006年7月1日，截止至2013年12月31日，未发生事件者随访截止时间为死亡时间或末次随访时间，发生事件者随访截止时间为诊断时间。

1.4 相关定义 高血压病[18]：收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg或收缩压<140 mm Hg和舒张压<90 mm Hg但存在已经明确诊断的高血压病病史或正在服用降压药物。糖尿病[19]：空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖<7.0 mmol/L但存在已经明确诊断的糖尿病病史或正在使用降糖药物。

1.5 伦理学审查 本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会审批(批号:200605)，观察对象均签署知情同意书。

BMI、血清TC、ALT、TBil、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、吸烟、高血压病、糖尿病、体育锻炼、教育程度、家庭人均收入。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 参加2006年度健康体检的职工共计101 510例，其中腰围、TG数据完整者共99 165例，排除基线资料中患有NAFLD者或肝胆超声资料缺失者20 042例，排除恶性肿瘤病史者374例，排除未完成随访者7973例，在最终纳入统计分析的70 776例观察对象中，男57 182例，女13 594例，平均(50.48±12.34)岁，WHtR平均0.51±0.06，TG(1.57±1.29)mmol/L。4组人群各指标比较差异均有统计学意义(P值均<0.01)(表1)，WHtR及TG的相关系数(r=0.188，P<0.001)。

2.2 不同组别NAFLD的发病情况 平均随访(5.03±1.67)年，共发生NAFLD 15 684例，其中男12 048例，女3636例。总人群人时发病率为44.03/千人年；总人群6年累计发病率为25.44%。经log-rank检验，累计发病率的组间比较差异有统计学意义(χ2=2479.40，P<0.001)(表2，图1)。

表1 4组患者的基线资料比较

表2 观察对象不同分组NAFLD的发病情况

图1观察对象不同分组情况的累计发病率曲线

2.3 腹型肥胖、高TG血症的协同作用对NAFLD发病的影响 在单因素Cox模型中，腹型肥胖合并高TG血症组发生NAFLD的HR值高于其他3组，多因素Cox比例风险模型结果显示，在校正各混杂因素后，与非腹型肥胖合并非高TG血症组相比，腹型肥胖合并高TG血症组发生NAFLD的发病风险增加至2.50倍(95%CI：2.38～2.62)，且HR均高于非腹型肥胖合并高TG血症组、腹型肥胖合并非高TG血症组。在男性和女性的不同分层分析中，也得到了相似的结果(表3)。

2.4 腹型肥胖和高TG血症交互作用分析 在校正相同的混杂因素后，进行了交互作用分析，结果显示：腹型肥胖及高TG血症存在相乘交互作用(P<0.001), 腹型肥胖及高TG血症同时存在时超相对危险比(RERI)为0.77(0.68～0.86)，归因比(AP)为30.83%(27.27%～34.03%)，交互作用指数(SI)为2.06(1.90～2.24)。

3 讨论

本研究平均随访(5.03±1.67)年，共发生NAFLD 15 684例，6年累计发病率为25.44%，人时发病率为44.03/千人年。Xu等[21]在我国浙江地区对5562例观察对象随访5年后发现NAFLD的累计发病率为8.88%；范建高等[22]在我国上海地区平均随访2年后，发现NAFLD的累计发病率为6.05%。目前我国尚缺乏对NAFLD流行现状描述的大型前瞻性队列研究[23]，开滦研究是一项样本量大、随访时间长且失访率低的，以功能性社区人群为基础的队列研究，由于我国以往关于NAFLD的研究多集中于南方地区，本研究为描述我国北方地区NAFLD流行现状提供了参考。

在总人群中，与非腹型肥胖合并非高TG血症组相比，腹型肥胖合并高TG血症组发生NAFLD风险增加至2.50倍，且高于单一因素单独作用时发生NAFLD的风险。作者在不同性别的人群中也得到了类似的结论。将本研究的结果与一项探究中国人群NAFLD发生危险因素的荟萃分析[24]类比后发现，腹型肥胖合并高TG发生NAFLD所致风险明显高于其他传统危险因素(肥胖、性别、糖尿病等)，这也就提示在NAFLD的预防工作中不仅要重点关注肥胖、糖尿病等患者，同时腹型肥胖合并有高TG血症的人群也应得到足够的重视。

在交互作用的分析中，在Cox回归模型中放入腹型肥胖与高TG血症的乘积项，来评价两因素的相乘交互作用，结果发现：在校正相关因素后，腹型肥胖与高TG血症对NAFLD存在相乘交互作用(P<0.05)。本研究发现，对于NAFLD，腹型肥胖与高TG血症之间的相加交互作用的RERI与AP的95%CI大于0，SI的95%CI大于1，表明腹型肥胖与高TG血症存在相加交互作用，且为协同作用，其两因素联合作用大于单独因素作用之和，NAFLD的危险性归因于交互作用的比例为30.83%。

目前，关于腹型肥胖与高TG血症对疾病的交互作用大多是在代谢综合征范围内分析对各组分的不同组合的研究[25-27]。我国对代谢综合征中关于肥胖(腹围：男性≥90 cm，女性≥85 cm)和高脂血症的定义(空腹TG≥1.7 mmol/L)[17]与本研究中所纳入统计分析的标准不同，因而本研究的结果并非为代谢综合征中肥胖与高脂血症两组分简单的相加，而是腹型肥胖与高TG血症对NAFLD的发病存在交互作用的结果。另外，较少有研究使用流行病学研究交互作用的几项指标，也并未在文章中指明交互作用为相乘交互或是相加交互作用。腹型肥胖与高TG血症见对NAFLD发病的协同致病作用不仅可以反应统计学上的交互作用，还可以更好的反应生物学上的交互作用，有助于进一步理解NAFLD发病的机制。

表3 观察对象不同分组的Cox回归模型分析

注：模型一为单因素模型；模型二在模型一的基础上校正了年龄、性别；模型三在模型二的基础上校正了尿酸、BMI、TC、ALT、TBil、Hs-CRP、吸烟、高血压病、糖尿病、体育锻炼、教育程度、家庭人均收入。

另外，本研究也验证了以往研究的结论：腹型肥胖与高TG血症均是NAFLD发病的危险因素。Lu等[28]通过对12项横断面研究及1项队列研究进行荟萃分析后发现：肥胖症是NAFLD发生的危险因素，而在该研究中，采用了全身性肥胖，即BMI这一指标来评判肥胖程度。有多项研究[9-10，29]指出腹型肥胖与NAFLD的发生、发展更为密切。本研究采用WHtR来判断腹型肥胖与否。WHtR是世界卫生组织推荐的可代替腰围及腰臀比来判断腹型肥胖的新一指标，其保留了腰围的基本特征，同时受身高影响小，我国的多项研究[30-32]也证实了WHtR对于NAFLD的诊断效能优于BMI、腰围、腰臀比等各项人体测量学指标。TG对NAFLD的发病影响，以往国内外研究结论较为一致。Lee等[12]通过对我国台湾地区2008例观察对象的数据资料进行统计分析后发现：无论是在肥胖或非肥胖人群中，TG均是NAFLD发生的危险因素(比值比=1.01，95%CI：1.01～1.02)，张艳敏等[33]的研究也得到了类似的结论。

目前腹型肥胖与高TG血症对NAFLD的协同发病机制尚不明确，但胰岛素抵抗可能起着重要的致病作用。一方面，肥胖尤其是腹型肥胖的状态下，游离脂肪酸增加、脂质沉积、炎症通路激活等原因，都会使胰岛素的效应通路受到影响，导致胰岛素抵抗的发生[34]。另一方面，高TG血症可影响葡萄糖的利用和代谢，同时还可抑制胰岛素与其受体的结合，导致胰岛素水平的升高而生物活性下降[35]。在肥胖人群中，肝脏脂蛋白脂肪酶的合成和分解增强，使得肝脏脂质沉积，从而导致NAFLD的发生[36]。

通过队列研究的方法，本研究发现腹型肥胖合并有高TG血症的观察对象NAFLD更易发病，同时，两因素间存在协同致病作用。随着我国生活水平的提高、生活方式的转变，肥胖症及血脂异常的人数未来仍会不断增多，对于NAFLD的防控不容忽视。因此，预防NAFLD的发病，腹型肥胖或高TG血症的人群需要引起警惕，特别是两种危险因素共同存在的人群，更应得到足够的重视。

本研究仍存在一定的缺陷。首先，本研究NAFLD的诊断主要以腹部超声为依据，尽管肝组织活检是目前NAFLD诊断的金标准，但由于活检的有创性，不适于体检人群的流行病学调查。腹部超声检查无创，且方便、快捷便于实施，具有较高灵敏度和特异度。其次，本研究中由于研究条件有限，未能对其他反映肥胖的指标进行测量，如皮下脂肪厚度、内脏脂肪含量等。最后，本研究仅采用单次测量的数据资料，对于人体测量学及实验室检查数据的动态变化是否会对NAFLD的发病造成影响，仍需进一步的探讨。