“逆天改命”的生物工程

许靖斐

曾几何时，乙型肝炎（乙肝）病毒感染了中国10%的人口，因乙肝而死亡的患者更是不計其数。但随着生产乙肝疫苗的技术于1989年引入中国，现在全国只有、%的人口携带乙肝病毒，而新生儿感染乙肝病毒的概率更是从10%降到了不到0.1%。在乙肝疫苗惠及国人的这引年间，生物工程的进步更是让诸多“绝症”的治疗获得了惊人改变，生物工程也因此被很多医学家视为“逆天改命”的“终极武器”。

抗癌药里的“核弹头制导导弹”

提到癌症治疗，化疗、放疗、手术这传统的“三板斧”早已为人所熟悉，而新兴的靶向药物、免疫治疗（参见本刊2016年第7期《拂晓之箭——免疫治疗》）等手段，也为人类努力实现攻克癌症的目标做出了巨大贡献。然而在治疗手段遍地开花的今天，大家是否知道，将听起来让人“闻风丧胆”的化疗和“高大上”的靶向药物结合在一起，改造出专门对付癌细胞的“制导导弹”，已经成为抗癌药里的一股“新生力量”？

化疗之所以会让人“闻风丧胆”，主要还是因为，大部分的化疗药物对人体细胞的毒性作用缺乏选择性，在杀死大量癌细胞的同时也会杀伤一定量的正常细胞，从而引起各种不良反应。而在化疗新药的筛选中，这个问题就更加极端化了——有些新药对癌细胞的杀伤力远超传统抗癌药，但直接给人使用这些药物，却会因为它们非选择性的细胞杀伤作用，而让医疗人员和患者面临“杀敌一百，自损八千”的尴尬局面。

不过，随着一种名为抗体-药物偶联物（ADC）的技术的“橫空出世”，这些曾经的“鸡肋”药物，在如今也有了用武之地。所谓的ADC，就是将一种可以杀死癌细胞的毒素，和一种可以结合癌细胞上的通道蛋白的单克隆抗体，用特殊的化学物质作为“胶水”“黏合”在一起的产物。这听起来似乎很复杂，但ADC的作用原理其实极其简单——

单克隆抗体在结合癌细胞上的通道蛋白以后，会被癌细胞当作“货物”运输进细胞内部，与此同时，被“黏合”的毒素也随之混进癌细胞。在ADC进入癌细胞后，“粘合”抗体与毒素的“胶水”会被癌细胞内的酶“融化”，毒素就此从抗体上释放出来，导致癌细胞死亡。由于ADC一般只能结合特定癌细胞上的通道蛋白，所以它几乎不会进入无关细胞内，也就此避免了毒素对正常细胞的伤害，这一特性令ADC获得了“核弹头制导导弹”的美称。

目前最为成功的ADC药物，是用于治疗恶性淋巴瘤的维布妥昔单抗（Brentuximabvedotin，BV）。BV可以和淋巴瘤细胞表面的CD30通道蛋白结合，并且在被“放行”后，即刻在细胞内水解出毒素MMAE，使细胞分裂停滞而死亡。自2011年BV获得美国监管部门批准以来，BV已经获得多国监管部门批准用于治疗至少6种类型的恶性淋巴瘤，可谓是风头无两。

由于ADC的作用机制和临床效果均有独到之处，目前全世界正在进行数百个和ADC有关的临床研究，而自维布妥昔单抗之后，又有数种治疗各类肿瘤的ADC获得监管部门批准，其中就包括2020年1月获得中国国家药监局批准的，对早期和晚期乳腺癌都具有突破性效果的恩美曲妥珠单抗（T-DMl）。

攻克遗传病，我们真的能“人定胜天”？

提到人类遗传病，很多人可能会第一时间想起著名的“皇室病”——血友病，这种因维多利亚女王的政治联姻而闻名世界的遗传病，会让人丧失在受伤时及时凝固血液的能力，患者经常因难以控制的内出血而死亡，大多幸存者也在一生中饱受关节炎的折磨。

其实早在20世纪，甲型和乙型血友病的发病机理就相继被发现。以最常见的甲型血友病为例，患者因遗传缺陷，体内凝血过程中极其关键的一个环节——活化凝血因子IX催化凝血因子×转为活化形式的过程，会由于缺乏桥接二者的凝血因子Ⅷ而无法进行。所以最早的治疗血友病的针对性方法，就是给患者输注含有凝血因子Ⅷ的血浆，或者注射从血液中提取或人工合成的凝血因子Ⅷ，以暂时性补充人体内缺失的凝血因子Ⅷ，恢复正常的凝血功能。

尽管补充凝血因子的策略，已经大大降低了血友病的致死率和致残率，但不幸的是，这种疗法的缺点也特別明显：患者可能因为输注不合格的血液制品而染上传染病（尤其是艾滋病和丙型肝炎）;长期治疗后，患者的身体可能产生针对凝血因子的抗体，从而使治疗效果变差，甚至发生过敏性休克;无论是提取自健康人血液，还是生物工程合成的凝血因子，造价都非常昂贵，且一次输注只能维持数天效果。

对于这些缺点，科学家其实早已料到，并曾设想过各种解决方法（例如将凝血因子聚乙二醇化），然而大家很快发现，这些方法会让血友病的治疗费用大幅上升，但并不能从根源上解决传统疗法存在的大部分的问题（尤其是治疗失效）。不过功夫不负有心人，来自日本的一队科学家靠着自己的“另类思维”，为血友病治疗带来了突破性进展。

这队日本科学家在研究单克隆抗体时发现，如果将单克隆抗体通过生物工程手段修改结构，就能让原本只能结合一种特定物质的抗体，可以同时结合两种不同物质，并且可以为两种物质之间的接触“牵线搭桥”。这样一来，艾美赛珠单抗便应运而生。

艾美赛珠单抗是一种经过改造的单克隆抗体，它的一端可以结合凝血因子X，另一端则可以结合活化凝血因子Ⅸ，在把药物输注入人体以后，它便可以在血液中寻找并结合两种凝血因子，为它们之间的催化反应提供“桥梁”，进而使人体内原本由凝血因子Ⅷ应该完成的反应得到恢复。更加令人欣喜的是，艾美赛珠单抗本身在血液中可以停留数周，患者只需每星期至每月注射一次即可;并且由于艾美赛珠单抗和凝血因子Ⅷ的化学结构差异极大，已经对凝血因子疗法失去反应的患者，同样可以靠它来抵御出血。

鉴于艾美赛珠单抗有着相比于传统疗法极其明显的优势，世界各国均在短时间内批准了该药的临床应用。美国于2017年批准了艾美赛珠单抗预防成人和儿童的甲型血友病发作，中国也于2019年批准了艾美赛珠单抗预防对凝血因子治疗无效的甲型血友病出血。当然，艾美赛珠单抗的意义其实远不止血友病，因为它实际上是人类第一个靠生物工程所“仿制”的人体内功能性蛋白质，它的成功也为其他遗传病的新型疗法的研究，甚至于人工合成生命的探索提供了宝贵的资料。

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血友病多数是遗传性的疾病，造成人体无法凝血形成血块来止血。很少数的血友病是因为发育过程中的新突变。另外还有可能是因为使用抗生素后导致产生针对凝血因子的抗体。后天得到的血友病与癌症、自体免疫疾病或怀孕有关。通过測试凝血能力及凝血因子的浓度可以诊断。

这项技术，让病菌无所遁形

在最近的新冠疫情之中，想必不少人听过最多的一个词便是“核酸检测”。作为诊断新冠肺炎的“金标准”，“核酸检测”挽救了无数人的生命。不过，“核酸检测”只是这项用于检测病原体的技术——聚合酶链反应（PCR）的俗称，而它也随着生物技术的进步，逐步成了诊断感染性疾病不可或缺的工具。

在医学检验中，倘若标本中含有的病原体核酸实在太少，检验试剂就会因为无法与足量的目标核酸相结合，从而无法提供准确结果。而PCR技术，就是为了解决这种困境而生的。

众所周知，在人体内，DNA聚合酶负责将零散的核苷酸（用来复制DNA的“零件”）拼接在一起，从而完成复制DNA的过程。而在PCR技术中，通过耐热DNA聚合酶和高温（高温可以打开DNA的双链，从而促进其复制）的“一唱一和”，就可以在体外对标本中的核酸进行再次复制，从而让原本因数量不足而隐匿的病原体核酸再次“现形”。例如在新冠病毒的检测中，PCR技术可以让患者标本中的病毒核酸在体外大量复制，再使用荧光技术“标记”出这些属于病毒的核酸，就可以在短时间内检测一个患者体内是否存在新冠病毒。（具体是怎么“标记”的？原理又是什么？请继续看下一篇文章吧！）

而在科学进步的大背景下，PCR技术也变得越来越准确、高效和简便。例如著名的Xpert技术，就直接将PCR所需的全部试剂装在了一个小盒子里，只需要往試剂盒中加样，再将其送入仪器，就可以“坐等”检验结果出炉，大大减少了检验人员的工作量。不仅如此，在该技术“加持”的检验中，检测患者是否感染肺结核只需要120分钟，且准确度可以与传统的耗时48小时的技术相媲美;至于在流感流行季节，Xpert更可以只用20分钟，便可以分辨出患者是否感染有流感或其他呼吸道病毒，这在没有PCR的时代，简直是令人难以想象的。

自古以来，传染病就是人类健康的重大威胁。尽管抗生素、预防接种和公共卫生干预等措施已经大大降低了传染病对人类的威胁，甚至于消灭了曾经令无数王公贵族丧命的天花，但我们离消灭传染病的目标，其实还有很远。

但在现代生物工程的基础上，医学界在传染病的疫情响应、预防到治疗等各方面，都获得了巨大的进步。前文中基于核酸检测的“傻瓜式”结核诊断技术Xpert，已经在短短几年内成为全球数万大中小型医院和资源欠发达地区乡村医生的抗结核利器;而利用基因嵌合技术所制造出的新型疫苗Ervebo，更是成为遏止埃博拉病毒肆虐的利器……

从对抗癌症到遏止传染病肆虐，从治疗复杂遗传病到帮助经济欠发达地区抵抗病魔，曾经“高屋建瓴”的形象，在今天早已不是生物工程的代名词。正如美国生物工程公司赛沛（CeDheid）的广告所说，生物工程存在的意义，就是“让这里，更多希望”。