维生素C咀嚼片的制备工艺研究*

莫秋瑜，江先再，崔 健，赵凤仙，魏江存，陈宏夏

(1 广西国际壮医医院，广西 南宁 530201；2 南宁市妇幼保健院，广西 南宁 530028；3 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；4 广西中医药大学，广西 南宁 530200)

维生素C又称L-抗坏血酸，常用于预防坏血病及日常维生素的补充[1]。用传统碘量法进行滴定，易受空气中的氧气氧化造成滴定结果偏低，对生产厂家的产品进行误判。维生素C还具有抗氧化，抗动脉粥样硬化，调节免疫，预防感冒等功能。近年来有越来越多的报道证明维生素C在一定程度上可以防治癌症，且由于维生素C大剂量使用无毒[2]，在癌症防治研究中具有非常大的潜力[3]。本文参考相关文献[4]，采用反相高效液相色谱法对维生素C咀嚼片进行含量测定。本研究将维生素C制成咀嚼片，对制备工艺进行优化并对其质量标准进行研究。

1 材料和仪器

1.1 材料与试剂

维生素C标准品(批号：100046-201205，纯度：99.70%)购买于中国食品药品检定研究院；维生素C(含量96%)原料药购买于广东恒健制药有限公司；淀粉、甘露醇、蔗糖等均为食品级；甲醇、乙腈等为色谱纯，水为实验室超纯水，其余试剂均为分析纯。

1.2 仪 器

AgiLent1260高效液相色谱仪；单冲压片机；智能溶出仪；电子分析天平，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；脆碎度测定仪；CJY-2A片剂硬度测定仪；恒温箱烘干机；微孔滤膜(0.22 μm)。

2 方 法

2.1 处方工艺的筛选

2.1.1 单因素实验

咀嚼片的填充剂一般选用性质稳定、可溶于水的甘露醇、乳糖、蔗糖粉等；本实验采用湿法制粒制备维生素C咀嚼片，选择黏度适宜的黏合剂，初步选用了10%的PVP乙醇溶液、水、60%的乙醇三种粘合剂进行粘合剂的筛选实验；一般片剂中常选用硬脂酸镁和滑石粉作为润滑剂。

2.1.2 正交实验

根据预实验的结果设计正交实验[5]，确定影响维生素C咀嚼片的主要因素为填充剂的用量(A)、粘合剂的浓度(B)、润滑剂的用量(C)。因此采用正交试验法对A、B、C 三个因素取3个不同水平，进行正交试验，水平因素见表1。质量评价方法按照《中国药典》2015版(一部)制剂通则中咀嚼片要求有关指标进行评价[6]，并给出评分，综合各项指标，得出最优处方，评分指标见表2。

表1 因素与水平Table 1 Factors and levels

表2 质量评价方法Table 2 Themethod of quality evaluation

2.2 工艺流程

湿法制粒压片的一般工艺流程为：药物、辅料→粉碎→过筛→混合→制软材→制湿颗粒→干燥整粒→混合→压片→质检→包装[7]。

2.3 制备方法

咀嚼片规格：0.3 g/片(维生素C 28.5 mg)。按照40片处方量将主药维生素C和填充剂乳糖投入容器，均匀混合后加入适量黏合剂PVP乙醇溶液制软材，使其达到“握之成团，触之即散”的状态，过18目筛造湿颗粒，后置于恒温箱55 ℃干燥35 min，称干燥后颗粒的重量，并按照处方比例加入已经过18目筛的润滑剂和诱食剂(以干燥后颗粒重量为准)，均匀混合后使用单冲压片机压片，调整片重，片剂硬度控制在(6 ± 0.5)kg/mm2。

2.4 溶出度实验

2.4.1 维生素C的含量测定方法

以下检查项目均按照《中国药典》2015版第二部片剂部分给定的检测方法进行。其中维生素C的含量测定方法为：

维生素C：参考《中国药典》2015版，采用高效液相色谱法进行检测，C18柱、流动相：0.02 mol/mL磷酸二氢钾(磷酸调节pH至3.0)-甲醇(95:5)；流速:1.0 mL/min，检测波长：244 nm，柱温：30 ℃[8]。

2.4.2 溶出方法

按照《中国药典》2015年版第一部溶出度测定法，“维生素C咀嚼片”为片剂，选择浆法(第二法)，温度37 ℃，转速为75 r/min，溶出介质体积为1000 mL。

2.4.3 对照品溶液的制备

精密称取对照品维生素C适量，分别用流动相和甲醇溶解并定容，使对照品溶液质量浓度均为0.12 mg/mL，作为母液。避光保存备用。

2.4.4 标准曲线的绘制

分别精密吸取对照品母液2.5 mL、5 mL、10 mL、20 mL、30 mL置于50 mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得一定浓度梯度的溶液。分别吸取不同浓度的对照品溶液20 μL进样，液相色谱仪在2.4.1项检测条件下测定峰面积，分别记录下色谱图。以峰面积为纵坐标，对照品质量浓度为横坐标，进行线性回归，得到维生素C线性回归方程及相关系数。

2.4.5 精密度实验

精密称量将维生素C对照品适量，分别用2.4.1项下流动相溶解，按2.4.1项下色谱条件连续进量6次，记录峰面积并计算峰面积的RSD值，结果测得维生素C对照品峰面积的RSD值为0.68%，小于3.0%，表明所用液相色谱仪的精密度较好。

2.4.6 重复性实验

精密称取6份维生素C样品，分别置于50 mL容量瓶中，用2.4.1项下流动相溶解并定容，按该项下色谱条件连续进样，记录维生素C峰面积，计算维生素C的平均质量浓度和质量浓度的RSD值，结果测得维生素C的平均质量浓度为77.92 μg/mL，其RSD值为2.51%。

2.4.7 加样回收率实验

精密称量已知含量的维生素C原料药，共6份，用2.4.1项下流动相溶解，再分别加入一定量的维生素C对照品，在2.4.1项下色谱条件下测定，记录峰面积，计算维生素C的平均回收率和其RSD 值，结果见表3，表明该方法准确性良好。

2.4.8 咀嚼片溶出度测定实验

表3 加样回收率实验结果Table 3 Experimental results of sample recovery

取实验室自制维生素C咀嚼8片，分为A、B、C、D四个组，每个溶出杯投入两片，溶出介质体积为1000 mL，转速为75 r/min，温度为37 ℃。分别在10、20、30、60、120 min时间点取样，滤过后吸取20 μL进入液相色谱仪，分别按照维生素C的检测条件检测并记录峰面积。

3 结果与讨论

3.1 处方工艺筛选结果

3.1.1 单因素筛选结果

使用乳糖作为咀嚼片填充剂时，颗粒流动性、可压性好，且咀嚼片外观光滑完整，脆碎度、硬度等均符合药典要求，故本实验选用乳糖作为咀嚼片填充剂；

选用PVP乙醇溶液作为黏合剂时，制粒时颗粒中的细粉含量较少，所制备的片剂外观光滑完整，硬度合格，本研究选用10%的PVP乙醇溶液作为黏合剂。选用硬脂酸镁作为润滑剂所制得的咀嚼片硬度合格且脆碎度远低于规定指标，因此选用硬脂酸镁作为润滑剂，所制得的片剂外观完整。

3.1.2 正交实验结果

根据2.2项下表2综合评定标准进行评分，正交试验结果如表4所示。

表4 L9(33)正交实验结果Table 4 L9(33) orthogonal experimental results

不考察相互作用的正交实验结果分析，确定实验的优水平组合和最优水平组合。由表4可知，填充剂乳糖(A)、粘合剂PVP-70%乙醇溶液浓度(B)、润滑剂硬脂酸镁(C)的极差R值大小次序为：填充剂乳糖(A)>润滑剂硬脂酸镁(C)>粘合剂PVP-70%乙醇溶液浓度(B)，其中A因素K1>K2>K3，B因素K3>K2>K1，C因素K1>K2>K1，故最佳提取工艺为：A1B3C1。

表5 方差分析Table 5 AnaLysis of variance

注：F0.01(2,2)=99；F0.05(2,2)=19。

根据正交试验结果表明，各因素对维生素C啶咀嚼片的质量影响的主次关系是A>C>B，即填充剂的用量>润滑剂的用量>粘合剂的浓度。方差分析结果表明填充剂、粘合剂、润滑剂的用量对实验结果无统计学意义。对单因素和正交实验进行直观分析，得出最佳工艺为A1B3C1，即填充剂占片剂总量的72%，PVP乙醇溶液浓度为15%，润滑剂占干颗粒总量的1%、诱食剂占干颗粒的1.5%。

3.2 溶出度测定结果

图1 维生素C累积溶出曲线图Fig.1 Vitamin C cumulative dissolution curve

由图1可知维生素C在pH 7.2的PBS中均不能完全溶出。维生素C的累积溶出度均在90%以上，总体溶出良好。

4 结 论

维生素C在分子结构中的二烯醇基，尤其是C3-OH由于受共扼效应的影响，酸性较强(pK1=4.17)[8]。其水溶液极不稳定，与空气接触易自动氧化成脱氢抗坏血酸。本试验选用湿法制粒压片法，原料药中加入黏合剂，增加原料药的粘合性和可压性，同时加入润滑剂硬脂酸镁，使药粉通过湿法制粒获得流动性，从而不会出现黏冲的现象，使得该生产工艺简单、操作方便。片剂的硬度是影响咀嚼片崩解时限和溶出的重要因

素，故咀嚼片需控制一定的硬度范围。本试验采用CJY-2A片剂硬度脆碎度测定仪，片剂硬度控制在(6 ± 0.5)kg/mm2。