地诺前列素的合成研究进展

金 城

(浙江奥翔药业股份有限公司，浙江 台州 318000)

前列腺素(Prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物，广泛存在于哺乳动物、海洋肠腔动物和某些高等植物体内，具有重要的生理调节功能，在生殖系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统中发挥着重要的作用。

前列腺素最早由瑞典科学家von Euler等[1]于二十世纪三十年代发现。随后在1960年，瑞典生化学家Bergstrom首次从羊的前列腺中分离并结晶得到了前列腺素物质——PGF1α和PGE1，并于1962年对其结构进行了确认。

前列腺素的基本结构是含有2个侧链的五元环不饱和脂肪酸，其中两个侧链处于反式构型。前列腺素的分类有很多种，其中一种是根据五元脂肪环上取代基(主要是羟基和氢)的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，分别用PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF等表示。

1 地诺前列素的研究进展

图1 地诺前列素结构式Fig.1 The structure of dinoprost

地诺前列素(dinoprost)是前列腺素的其中一种(见图1)，在前列腺素的命名中为PGF2α，于1992年被美国FDA批准上市，可直接作用于子宫肌层，刺激妊娠子宫使子宫肌收缩，这种收缩与足月妊娠分娩时宫缩相似，在医学上的用途是作为天然的前列腺素用于引产和堕胎药。本文就现有的关于地诺前列素PGF2α的合成方法做一个简单的综述。

1969年，Corey和Noyori报道了一种合成PGF2α的方法[2]。该方法采用(1R,5S)-(+)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮为起始原料，经过环氧化、还原、烷基化、环氧开环、水解得到一对带有羟基的不饱和醛，经过分离得到需要的构型，再进行加成反应，得到一对差向异构的二级醇，其中大极性的组分经由水解和Wittig反应可以得到外消旋的PGF2α(见图2)。

图2 Corey和Noyori报道的方法Fig.2 The method reported by Corey and Noyori

该方法的局限性在于环氧开环时，两个方向都可以进行开环，没有选择性，副反应较多。同时，如果想得到单一构型的PGF2α，就必须多次利用层析的手段分离中间体。另外，整个反应过程中多次用到了烷基铝、烷基锂试剂，对反应的体系无水无氧和操作要求较高。

1985年，Wicha等[3]报道了一种三氟化硼催化的合成PGF2α的方法。该方法以Corey内酯二醇为起始原料，经多步合成含有砜基的关键中间体，再采用Corey等报道的方法合成外消旋的PGF2α(见图3)。

该方法的局限性在于整个反应过程多次在-78 ℃下进行，能耗非常大。另外，在整个路线中用到了诸如苯硫酚等环境不友好的物料以及二异丁基氢化铝(DIBAL)等危险物料，对环境污染较大。

图3 Wicha等报道的方法Fig.3 The method reported by Wicha

1986年，Stork等[4]报道了一种通过自由基环化反应来构筑PGF2α所需的双环骨架，进而合成PGF2α的方法。该方法以环戊二烯为起始原料，先通过光氧化-还原的方法合成顺式的环戊烯二醇，再通过保护、脱保护、再保护的方法，得到两个羟基保护基不同的环戊烯二醇，再在NIS的作用下与乙烯基乙醚反应得到含碘的中间体，之后通过254 nm下的光照自由基环化反应构筑双环骨架，经过热力学重排得到三甲基硅基保护的烯醇，氧化后得到关键的烯酮中间体。该烯酮中间体经过手性催化剂催化下的选择性还原反应、水解反应和Wittig反应即可得到单一构型的PGF2α(见图4)。

该方法通过自由基环化反应成功构筑了各手性中心与PGF2α一致的双环骨架，并通过手性小分子催化下的选择性还原反应得到了PGF2α所需要的反式烯烃侧链结构。但是该方法中用到了剧毒品氰化钾，具有较大的危险性，同时手性小分子催化的选择性还原需要在-100 ℃进行，反应条件太苛刻。

图4 Stork等报道的方法Fig.4 The method reported by Stork

2000年，Mori等[5]报道了在乙酰丙酮二异丁基铝配合物作用下镍催化的分子内1,3-二烯和末端醛的环化反应，一步构筑与PGF2α构型相同的五元环。该方法采用一端保护的戊烯二醇，经由Sharpless环氧化、格式反应、臭氧化、Wittig反应、Dess-Martin氧化等多步反应，得到关键中间体——一端是醛基的 1,3-二烯。随后在镍催化下，以乙酰丙酮二异丁基铝作为配体，进行了分子内环合反应，得到了手性单一且双键处于Z式构型五元环中间体，之后再采用Corey报道的方法[6]合成目标产物PGF2α(见图5)。

与其他方法不同的是，Mori等报道的方法是通过多次Wittig反应，先引入带有顺式构型双键的侧链，再进行分子内环合，随后再引入带有反式构型双键的侧链。

该方法的局限性在于多步反应需要在-78 ℃甚至-100 ℃下进行，同时使用格式试剂、金属铝试剂时对反应体系的无水无氧要求较高，操作难度较大。

图5 Mori等报道的方法Fig.5 The method reported by Mori

2006年，Mulzer等[7]陆续报道了采用末端烯烃交叉复分解反应(cross metathesis，CM)合成PGF2α的方法。以TBS保护的Corey内酯二醇和手性的环氧丙烷为起始原料，分别合成得到双环烯烃和链状烯烃，之后通过末端烯烃的交叉复分解反应，成功地引入了PGF2α分子中的反式烯烃侧链，之后再通过还原反应、Wittig反应及水解反应引入顺式烯烃侧链，成功地得到了目标产物PGF2α(见图6)。

图6 Mulzer等报道的方法Fig.6 The method reported by Mulzer

该方法的局限性与之前Mori等报道的类似，也是在于多步反应需要在低温下进行，同时使用格式试剂、金属铝试剂时对反应体系的无水无氧要求较高，操作难度较大。

2010年，Zanoni等[8]报道了利用炔丙醇的Meyer-Schuster重排来引入反式烯烃，继而合成PGF2α的方法。该方法以Corey醛为起始原料，先与末端庚炔偶联，得到炔丙醇中间体，再在金催化剂的作用下发生Meyer-Schuster重排得到α,β-不饱和酮，再发生立体选择性还原即可得到引入了反式烯烃侧链的PGF2α中间体，之后再采用Mulzer等报道的方法得到目标产物PGF2α(见图7)。

该方法用到了昂贵的金催化剂，同时整条路线中多步反应需要在无水无氧条件下进行，对反应体系要求较高。

图7 Zanoni等报道的方法Fig.7 The method reported by Zanoni

2012年，Aggarwal等[9]报道一种立体选择性控制的合成PGF2α的方法。该方法以2,5-二甲氧基四氢呋喃为起始原料，经过7步，最终得到了目标产物PGF2α(见图8)。

图8 Aggarwal等报道的方法Fig.8 The method reported by Aggarwal

该方法的关键步骤在于丁二醛的二聚，Aggarwal等采用有机小分子串联催化的技术，先用脯氨酸催化第一阶段两分子丁二醛的分子间羟醛缩合，再利用[Bn2NH2][OCOCF3]催化第二阶段分子内的缩合以及消除反应，最终以高立体选择性地得到了双环中间体，并为后续引入侧链预留了合适的位点。

该方法的局限性在于丁二醛的二聚反应收率非常低，而且在后续的步骤中用到了复杂的烯基铜配体来引入侧链。同时，该方法具有明显的放大效应，在加大投料量的情况下，多步收率有明显的下降，降幅可以达到10%。

2016年，Wu和Henschke等[10]报道了在微波条件下，通过1,4-共轭加成反应来引入反式烯烃侧链，进而合成PGF2α的方法。Wu等[11]采用自己发展的方法合成了带有顺式烯烃的环戊烯酮中间体，与带有反式烯烃的烯基硼酸在微波和金属铑催化剂的作用下发生1,4-共轭加成，得到了带有PGF2α需要的两个侧链的环戊酮中间体，再发生立体选择性还原和脱保护反应，最终得到目标产物PGF2α(见图9)。

该方法的局限性在于带有顺式烯烃的环戊烯酮中间体较难合成。虽然起始原料2-呋喃甲醛简单易得，但是在整个环戊烯酮中间体的合成过程中涉及到了多次的中间体分离纯化以及手性拆分。另外1,4-共轭加成需要微波条件，对反应设备的要求较高。

图9 Wu和Henschke等报道的方法Fig.9 The method reported by Wu and Henschke

2017年，Edwards和Merchant等[12]报道了利用镍催化的脱羧烯基化反应来引入所需的烯烃侧链，进而合成PGF2α的方法。Edwards和Merchant等以保护的Corey内酯二醇为起始原料，先经由氧化反应将裸露的醇羟基氧化成羧基，再发生脱羧烯基化反应引入反式烯烃侧链，之后将内酯环水解，得到另一个羧基，再发生一次脱羧烯基化反应引入带有保护基顺式烯烃侧链，脱去保护基后得到目标产物PGF2α(见图10)。

该方法的局限性在于多个中间体是油状物，需要经过柱层析来进行分离纯化。另外，烯基锌试剂的制备过程对于体系的无水无氧要求比较严格，且需要在-78 ℃下进行。

2019年，Chen和Peng等[13]首次将非对映选择性的不对称Baeyer-Villiger氧化应用于PGF2α的合成。Chen和Peng等采用环戊二烯与二氯乙烯酮环加成得到的外消旋的含有2个氯的双环环丁酮为起始原料，以手性螺环磷酸作为催化剂，经过不对称Baeyer-Villiger氧化得到单一构型的含有2个氯的内酯，再经过脱氯反应、Prins反应、脱甲酰基反应得到Corey内酯二醇。随后不采用任何保护基团，而是选择性地将一级醇氧化成醛，再发生Horner-Wadsworth-Emmons反应和不对称还原反应，引入反式烯烃侧链。之后再将内酯还原成半缩醛，再发生Wittig反应，即可得到目标产物PGF2α(见图11)。

图10 Edwards和Merchant等报道的方法Fig.10 The method reported by Edwards and Merchant

图11 Chen和Peng等报道的方法Fig.11 The method reported by Chen and Peng

2 结 语

通过对地诺前列素(dinoprost)PGF2α的合成方法进行总结，可以发现，若采用现有合成路线进行产业化的话，都存在着一定的局限性，主要体现在反应过程中多步需要无水无氧的体系，且需要在-78 ℃甚至更低的温度下进行，反应能耗高，操作要求高。另外，在反应过程中会使用一些复杂且昂贵的金属试剂、配体以及一些对环境不友好的试剂。

因此，开发一条成本低、能耗低、对环境友好、操作性好的路线，将是未来对地诺前列素(dinoprost)PGF2α感兴趣的药物工作者必须要攻克的难题。