不同扳机方案在多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植中临床分析

黄佳，汪利群

(江西省妇幼保健院生殖健康科，南昌 330000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是妇科常见的内分泌疾病，病因复杂且尚不明确，临床特征是高雄激素血症、排卵障碍及卵巢多囊样改变[1-2]。在育龄期PCOS患者常表现为不孕，最终部分患者需通过体外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo Transfer，IVF-ET)受孕，在常规IVF-ET过程中多使用促性腺激素释放激素拮抗剂方案(GnRH-ant方案)，但由于在促排卵或进行IVF-ET时应用大剂量促性腺激素(gonadotropins，Gn)诱导多个卵泡发育，易导致卵巢过度刺激综合征(ovarian hypers-timulation syndrome，OHSS)的发生，OHSS的总体发生率可达23.3%[3]。本研究回顾性分析2015年10月—2017年10月我院行IVF-ET助孕的120例PCOS患者，比较促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)联合不同剂量人体绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)诱导排卵的临床效果。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2015年10月—2017年10月我院行IVF-ET助孕的PCOS患者的临床资料。纳入标准[4]：①患者均符合2003年PCOS国际协作组制定的“PCOS鹿特丹诊断标准”及中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制定的“多囊卵巢综合征中国诊疗指南”；②PCOS患者均行IVF-ET；③控制性促排卵采用拮抗剂方案；④合并不孕症者；⑤患者及其家属知情同意。排除标准：①年龄≥35岁者；②合并染色体异常、子宫内膜异位症、甲状腺功能减退、先天性肾上腺皮质增生症等影响生殖力疾病者；③男方染色体异常者；④临床资料不全或缺失者。共纳入PCOS患者120例。根据HCG日扳机药物不同分为3组：A组46例；B组37例；C组37例。

1.2治疗方法 所有患者均口服去氧孕烯炔雌醇片(商品名：妈富隆，南京欧加农制药有限公司，进口药品注册证号：H20080423)1个月，在月经来潮之后第1天开始服用，每次1片，每天约同一时间口服，连续服用21 d后停药7 d。并在口服妈富隆预处理后的月经周期第2和第3天开始皮下注射注射用重组人促卵泡激素(商品名：果纳芬，默克雪兰诺有限公司，批准文号：国药准字S20130055)，初始剂量75～150 U，抽血检测促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体激素(luteinizing hormone，LH)、雌激素(estrogen，E2)，并行B超监测，根据激素水平及超声结果调整用药：促排卵至少有1个主卵泡直径13～14 mm或>14 mm时，常规加用注射用曲普瑞林(商品名：达必佳，辉凌制药有限公司，进口药品注册证号H20040237，规格：每支3.75 mg)0.25 mg，抑制LH峰，当2个及以上卵泡直径≥18 mm时分别给予药物诱导卵泡成熟：A组行注射用醋酸曲普瑞林(商品名：达菲林，法国益普生生物制药公司，进口药品注册证号H20030577，规格：每支3.75 mg) 0.2 mg+2000 U 注射用绒促性素(宁波人健药业有限公司，批准文号：国药准字H33021021，规格：2000 U)双扳机；B组行低剂量HCG(8000 U)扳机；C组行常规剂量HCG(10 000 U)扳机。36 h后于阴道超声引导下取卵，行体外受精并进行胚胎培养与移植。

1.3观察指标 比较3组患者的获卵率、受精率、优胚率、可移植胚胎数、妊娠状况；记录患者OHSS发生情况及其他并发症。

1.4疗效判定标准 胚胎质量分为四级。Ⅰ级：细胞分裂均匀，无碎片；Ⅱ级：细胞分裂均匀但存在少许碎片；Ⅲ级：细胞分裂不均匀，无碎片或者是有部分碎片；Ⅳ级：细胞分裂均匀或者是不均匀，存在严重的碎片。I～Ⅳ级为可移植胚胎，Ⅰ级和Ⅱ级为优质胚胎。优胚率(%)=(优质胚胎数/正常受精卵裂胚胎数)×100%；受精率(%)=(受精卵数/用于受精的卵子数)×100%；卵裂率(%)=(移植当天有卵裂的胚胎数/正常受精卵数)×100%；卵成熟率(%)=(MII卵数/卵泡数)×100%；HCG阳性(%)=(血HCG阳性周期数/移植周期数)×100%；临床妊娠率(%)=(临床妊娠周期数/移植周期数)×100%；流产率(%)=(流产的周期数/所有临床妊娠周期数)×100%；多胎妊娠率(%)=(多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数)×100%；取消移植行全胚胎冷冻率(%)=(取消移植行全胚胎冷冻例数/移植周期数)×100%。OHSS严重程度判定为轻度、中度、重度三级[5]。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0版统计学软件进行分析处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级计数资料采用非参数检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者一般资料 共纳入PCOS患者120例。其中96例经过1～6个周期促排卵试孕仍未妊娠转行IVF-ET，剩余均因合并不孕症直接行IVF-ET，其中A组、B组、C组移植周期数分别为51，41，40。3组患者年龄、体质量指数(BMI)、不孕时间、基础FSH、基础LH、基础E2、基础窦卵泡数等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

组别例数年龄/岁BMI/[kg·(m2)-1]不孕时间/年基础FSH基础LH(U·L-1)基础E2/(pmol·L-1)基础窦卵泡数/个A组4630.76±5.0323.46±4.033.77±1.246.53±1.548.17±5.05169.54±67.8325.17±6.31B组3729.43±4.9723.13±3.944.16±2.285.94±1.227.18±4.72142.48±58.9125.23±5.86C组3730.35±6.0222.98±5.024.24±2..986.14±1.567.01±4.60144.29±56.4726.08±6.32

2.2患者促排卵及受精结局 3组患者在Gn用量、Gn天数、获卵数、受精率、卵裂率、卵子成熟率、HCG日E2水平等方面均差异无统计学意义(均P>0.05)。A、B组患者可移植胚胎数均显著高于C组(P<0.05)；A组优胚率显著高于B、C组(P<0.05)，见表2。

2.3患者临床结局 3组患者间多胎妊娠率、流产率差异无统计学意义(P>0.05)，A组患者HCG阳性率、临床妊娠率均显著高于B、C组，取消移植行全胚胎冷冻率显著低于B、C组(P<0.05)，见表3。

2.4OHSS发生率及其他不良反应发生情况 3组患者间妊娠期高血压、贫血等不良反应发生情况均差异无统计学意义(均P>0.05)；A组患者OHSS总发生率显著低于B、C组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

PCOS是不孕的常见原因之一[6]。研究表明大剂量HCG可能会影响子宫内膜容受性，干扰胚胎着床。HCG半衰期为32～37 h，能够促进卵泡成熟，诱发排卵；但同时也会促进黄体生成、分泌孕酮和维持黄体功能，在促排卵过程中，给予外源性HCG代替内源LH的作用促进卵母细胞最后的成熟[7]。PCOS患者体内的高LH水平会抑制颗粒细胞增殖，影响卵泡发育，降低获卵数和可移植胚胎数，同时还会抑制子宫内膜增殖，降低患者胚胎着床率和临床妊娠率[8]。故PCOS患者在行IVF-ET助孕时需要控制性促排卵，从而取得更多、更优质的成熟卵母细胞来提高妊娠率[9]，但在实际促排卵过程中，卵泡会迅速增加，导致小卵泡过多，需要重点关注获得发育更为成熟的优势卵泡、限制过多的卵泡发育、减少OHSS和多胎妊娠的发生[10]。

GnRH是由下丘脑合成的十肽激素，主要控制FSH和LH的释放。IVF-ET的促排卵方案中，将GnRH应用于促排卵，可以达到有效的临床妊娠率，但此方案在应用初期会存在Flare-up作用、延长外源性Gn用药时间以及发生OHSS等问题，后来逐渐被GnRH-a方案所取代，其治疗过程中优胚率显著提高，OHSS发生率显著降低[11]。由于GnRH-a半衰期短，可迅速恢复垂体对其反应性，使GnRH-a最终激发卵泡成熟的同时，降低OHSS的发生[12]。同时有研究表明，OHSS的发生与应用HCG促卵子成熟密切相关，单纯应用GnRH-a激发卵子最终成熟，虽可显著降低中、重度OHSS发生率，但易发生黄体功能不足，同时，在IVF-ET过程中避免OHSS的发生非常困难，但从操作过程中减少HCG的用量可有效降低OHSS的发生[13]。由此可见，诱导卵母细胞成熟的药物种类及剂量是提高优胚率、降低OHSS风险发生的关键[14]。故GnRH-a联合HCG既能有效保证黄体功能又能降低OHSS的发生，本研究中GnRH-a联合HCG组患者OHSS总发生率明显低于小剂量HCG、中剂量HCG组发生率，进一步说明GnRH-a联合小剂量HCG能够有效降低OHSS发生。

组别例数Gn用量/支Gn天数HCG日E2水平/(pmol·L-1)获卵数/个卵成熟率受精率卵裂率%可移植胚胎数优胚率/%A组4624.54±8.9710.08±1.799 878.55±10.5521.67±7.3098.35±1.3567.21±18.5297.73±3.8711.24±8.01①73.20±20.01B组3725.20±10.0210.05±2.119 877.89±10.6020.04±5.3498.32±1.3869.29±16.4297.01±5.4111.64±5.87①57.65±20.17②C组3723.01±8.549.98±3.029 878.21±10.5720.34±4.6598.30±1.3070.51±19.2897.79±5.219.57±5.0156.37±22.45②

①与C组比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05。

表3 3组患者的临床结局比较

①与A组比较，P<0.05。

表4 3组患者OHSS发生率及其他不良反应比较

①与A组比较，P<0.05。

GnRH-a能够竞争性结合垂体前叶的GnRH受体，形成一个短LH峰诱导卵泡成熟，刺激FSH释放，作用于卵泡，促进卵母细胞核成熟，同时保证垂体细胞内Gn的储备[15]。PCOS患者体内高水平的LH，可能引起内膜孕激素受体提前表达并转化为分泌期，而GnRH-a可以完全去除内源性雌激素的释放，形成较低水平的雌激素环境，有利于胚胎的早期种植，提高妊娠率[16]。本研究中，3组患者在Gn用量、Gn天数、获卵数、受精率、卵裂率等方面均差异无统计学意义，但GnRH-a联合小剂量HCG组患者在可移植胚胎数、优胚率、临床妊娠率明显优于单纯应用HCG组患者。

然而，需要注意的是，本研究样本量较小，而且也未能对生产结局进行进一步比较。仍需扩大样本进行多中心研究。加之采取的回顾性分析是对已有数据进行分析，容易产生选择偏倚及回忆偏倚，对最终结论的准确性带来一定不良影响。但就现有的研究结果来看，GnRH-a联合小剂量HCG诱导卵泡成熟有利于提高可移植胚胎数和优胚率，提高临床妊娠率，降低OHSS的发生率。