椎体压缩性骨折患者 PVP 术后相邻新发椎体压缩骨折 Nomogram 模型构建

王江南 黄干 葛绍勇 曹家俊

骨质疏松性椎体压缩骨折 ( osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF ) 在老年人中非常常见，全世界每年估计有 140 万新发 OVCF 患者[1-2]。保守治疗，如卧床休息、阿片类镇痛药、外固定支撑等不能有效快速缓解腰背部疼痛症状，反而因长期卧床导致肺功能恶化、压疮、深静脉血栓形成、进行性后凸畸形、骨质脱矿和整体生活质量下降[3-4]。经皮椎体成形术 ( percutaneous vertebroplasty，PVP )是一种采用经皮经椎弓根入路将聚甲基丙烯酸甲酯( polymethyl methacrylate，PMMA ) 骨水泥注入伤椎中从而有效治疗症状性 OVCF 的方法。PVP 可以快速缓解腰背部疼痛、减少对止痛药需求、改善腰背功能以及提高 OVCF 患者健康相关的生活质量[4]。然而，PVP 也存在临床相关不良事件，如骨水泥渗漏、肺栓塞、血肿、脊髓压迫、神经根病变、感染和术后椎体新发压缩性骨折 ( new vertebral compression fractures，NVCF )[5-6]。关于 NVCF 是单纯性骨质疏松自然进展结果还是因 PVP 增加其风险，尚存在争议[6-7]。与保守治疗相比，PVP 术后NVCF 发生率增加[7-8]。因此，最近几项研究开始探讨 PVP 术后发生 NVCF 的危险因素[9-11]。但是，上述研究均缺乏有效预测模型。

Nomogram 模型通过整合不同变量生成一个直观评分系统来优化个体预测精度，目前，被广泛应用于许多疾病患者预后评估。但是，PVP 术后发生NVCF 的 Nomogram 模型开发尚处于空白期。本研究引入 2016 年 1 月至 2018 年 2 月收治的 215 例 OVCF患者入院时的相关临床资料、影像学资料，试图建立预测 PVP 术后发生 NVCF 的 Nomogram 模型。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 经 X 线片、CT、MRI 等影像学检查确诊为 OVCF；( 2 ) 首次 OVCF 患者；( 3 )腰背部疼痛与 OVCF 在影像学上的位置一致；( 4 )伤椎双侧椎弓根完整，无骨折；( 5 ) 本地居住人员( 24 个月内无外出久住倾向 )；( 6 ) 随访资料齐全。

2. 排除标准：( 1 ) 陈旧性压缩性骨折；( 2 ) 其它原因引起椎体骨折；( 3 ) 腰椎脊髓受压或有神经根损伤症状患者；( 4 ) 凝血功能障碍患者；( 5 ) 患有严重心脏、肝脏、肾脏或肺部疾病患者；( 6 ) 沟通障碍患者。

二、一般资料

本研究共纳入 215 例。在随访过程中，5 例失访，3 例出现股骨颈骨折，2 例诊断出恶性肿瘤，2 例因外伤致椎体爆裂性骨折，1 例发生脑卒中，1 例因外伤致胫腓骨双骨折，1 例死亡。剔除上述患者后最终纳入 200 例 OVCF 患者，随访时间29～720 天，平均 ( 701.7±58.5 ) 天。

三、手术方法

PVP 技术方法：手术操作均由 1 位经验丰富的医师进行。在伤椎单侧经椎弓根 C 型臂 X 线机透视下注入 PMMA 骨水泥。骨水泥制备严格按照制造商规定。在“牙膏样”阶段时开始混合后 4～8 min 注射到伤椎。术后患者卧床后 12 h 尝试下床行走。根据伤椎大小，PMMA 骨水泥注入量在 2～8 ml。术中发现水泥渗漏时，暂时停止注入。患者于手术监护室观察 1 h 确认生命体征平稳后返回病房，术后常规对症处理，包括消肿、止痛，术后 2 天可佩带腰围下床轻微活动。

四、数据收集

收集年龄、性别、体质量指数 ( body mass index，BMI )、腰椎 T 评分、股骨颈 T 评分等一般资料及椎体后凸角、椎体内裂隙样变、伤椎部位及数量、术前椎体压缩程度 ( 前缘、中央 )、伤椎高度恢复比 ( 前缘、中央 )、骨水泥渗漏、骨水泥分布模式、伤椎高度恢复比 ( 前缘、中央 ) 等影像学资料。其它资料包括入院时及术后 1 个月腰背部功能及腰背部疼痛程度、住院期间止痛药次数、抗骨质疏松症药物。

椎体后凸角定义为直线 a 与直线 b 之间的夹角。术前前缘椎体压缩程度定义为 c 与 e 比值的百分比 ( % )。术前中央椎体压缩程度定义为 d 与 e 比值的百分比 ( % ) ( 图 1 )。骨水泥分布模式：( 1 ) 侧位 X 线片显示伤椎内充填团状致密 PMMA 骨水泥，定义为致密型；( 2 ) 侧位 X 线片显示伤椎内充填海绵样 PMMA 骨水泥，定义海绵型。伤椎前缘高度恢复比定义为 [ ( n-f ) / ( e+i ) / 2 ]。伤椎中央高度恢复比定义为 [ ( o-g ) / ( e+i ) / 2 ]。上述影像学数据测量方法详见图 1。

腰背部功能采用功能独立测评 ( functional independence measure，FIM )，FIM 评分满分 91 分，评分越高，腰背部功能越好。采用疼痛视觉模拟评分( visual analogue scale，VAS ) 评估腰背部疼痛程度。该量表满分 10 分，分数越高表示疼痛越重。0～2 分为良好，3～5 分为轻度，6～8 分为中度，＞8 分为重度。

五、随访管理及 NVCF 定义

所有患者每个月进行电话随访并建立相关微信群，以便可以准确得到患者或其家属的反馈。选择术后 24 个月作为随访结束时间或诊断为 NVCF 停止随访。随访过程中如果患者腰背部疼痛突然加重，将要求该患者进行 MRI 检查，以确定是否存在 NVCF。NVCF 的纳入标准如下：( 1 ) 首次 PVP术后腰背部疼痛突然加重；( 2 ) 腰椎 MRI 上存在NVCF 证据；( 3 ) 影像学显示为初始伤椎骨折相邻的 NVCF。根据有无 NVCF，将本组 200 例分为无NVCF 组及 NVCF 组。

六、统计学处理

采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计数资料用百分比表示，采用χ2检验进行比较；等级资料采用非参数 Mann-Whitney U 检验。计量资料采用 ROC曲线分析，计算最佳截断值。采用多因素 COX 风险回归分析骨水泥 PVP 术后发生 NVCF 独立危险因素。Nomogram 模型根据多因素 COX 风险回归分析结果和 R 版 3.5.2 中的“rms”软件包绘制并进行内部验证。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、NVCF 患者临床特点

在随访期间，200 例 OVCF 患者中有 26 例( 13% ) 被诊断为 NVCF 并接受了后续治疗。其中5 例 NVCF 患者采取保守治疗，21 例再次采取 PVP治疗。26 例 NVCF 患者详细资料见表1。典型病例见图 2、3。

图1 a：侧位 X 线片显示伤椎内充填团状致密 PMMA 骨水泥，定义为致密型；b：侧位 X 线片显示伤椎内充填海绵样 PMMA 骨水泥，定义海绵型；c～d：影像学数据测量方法 ( E：伤椎上缘，I：伤椎下缘，F～G：伤椎前缘、中央椎体高度，H：伤椎后缘高度 [ h =( k + m ) / 2 ]，J～K：伤椎上邻近椎体前缘、后缘椎体高度，L～M：伤椎下邻近椎体前缘、后缘椎体高度，N～O：PVP 术后伤椎前缘、后缘椎体高度 )Fig.1 a: Lateral X-ray film showed dense PMMA bone cement in the injured vertebra; b: Lateral X-rayfilm showed the injured vertebra was filled with sponge-like PMMA bone cement; c - d: Imaging data measurement ( E: Upper edge of the injured vertebra; I: Lower edge of the injured vertebra; F - G: Anterior edge of the injured vertebra, central vertebral height; H: Posterior height of the injured vertebra [ h = ( k + m ) / 2 ]; J - K: Upper anterior and posterior heights of the adjacent vertebra; L - M: Lower anterior and posterior heights of the adjacent vertebra; N - O: Anterior and posterior heights of the injured vertebra after PVP )

二、无 NVCF 组与 NVCF 组患者临床特点比较

无 NVCF 组 ( 入院时 )、NVCF 组 ( 入院时 ) 及NVCF 伤椎分布见图 4。伤椎主要集中在胸-腰交界处 ( T11～L2)。NVCF 组患者年龄、椎体内裂隙样变比例、胸-腰交界处 ( T11～L2) 比例、椎体骨折数量、骨水泥渗漏比例、骨水泥分布模式 ( 致密型 )、伤椎高度恢复比 ( 前缘、中央 ) 高于无 NVCF 组患者 (P＜0.05 )；而 BMI、腰椎 T 评分低于无 NVCF 组患者 (P＜0.05 )。其余各指标比较差异无统计学意义 (P＞0.05 ) ( 表2 )。

三、无 NVCF 组与 NVCF 组患者功能、背部疼痛及治疗方式比较

NVCF 组术后 1 个月 FIM 评分低于无 NVCF 组患者 (P＜0.05 )，其余各指标比较差异无统计学意义(P＞0.05 ) ( 表3 )。

表1 26 例 NVCF 患者临床资料特点Tab.1 Clinical data of 26 patients with NVCF

图2 表1 序号 1 病例，女，76 岁 a：初入院 X 线片示 T12 椎体压缩性骨折，b：术后侧位 X 线片示骨水泥充填 T12 伤椎，为致密型骨水泥分布模式，c：术后 210 天发生腰背部疼痛，腰部功能受限，腰部 MRI 示 T12 椎体 PVP 术后状态，L1 椎体压缩性骨折；d：术后侧位X 线片示骨水泥充填 L1 伤椎Fig.2 Tab. 1, No. 1, female, 76 years old a: Initial X ray film showed T12 vertebral compression fracture; b: Postoperative lateral X ray film showed T12 bone cement filling, dense distribution; c: Low back pain and lumbar function limitation 210 days after operation, lumbar MRI showed L1 vertebral compression fracture; d: Postoperative lateral X-ray film showed L1 bone cement filling

四、PVP 术后发生 NVCF 的多因素 COX 风险回归结果

将单因素有差异变量纳入多因素 COX 风险回归分析中，术后 1 个月 FIM 评分不纳入，纳入的变量均是初始入院时的变量，结果显示，椎体内裂隙样变 ( 是 )、椎体骨折数量 ( ≥ 3 个 )、骨水泥渗漏( 是 )、骨水泥分布模式 ( 致密型 )、伤椎高度恢复比 ( 前缘 ) 是 PVP 术后发生 NVCF 的独立危险因素(P＜0.05 ) ( 表4 )。

图3 表1 序号 11 病例，男，76 岁 a：初入院 X 线片示 L3 / L5 椎体压缩性骨折；b：术后侧位 X 线片示骨水泥充填 L3 / L5 伤椎，为致密型骨水泥分布模式；c：术后 310 天发生腰背部疼痛，腰部功能受限，腰部 MRI 示 L3 / L5 椎体 PVP 术后状态，L1 / L2 椎体压缩性骨折；d：术后侧位 X 线片示骨水泥充填 L1 / L2 伤椎Fig.3 Tab. 1, No. 11, male, 76 years old a: Initial X ray film showed L3 / L5 vertebral compression fracture; b: Postoperative lateral X ray film showed L3 / L5 bone cement filling, dense distribution; c: Low back pain and lumbar function limitation 310 days after operation, lumbar MRI showed L3 / L5 vertebral compression fracture; d: Postoperative lateral X-ray film showed L1 / L2 bone cement filling

图4 无 NVCF 组 ( 入院时 )、NVCF 组 ( 入院时 ) 及 NVCF 伤椎分布图Fig.4 Non-NVCF group ( on admission ), NVCF group ( on admission ), and vertebra injury distribution of NVCF

五、PVP 术后 NVCF 发生风险的 Nomogram 模型构建与内部验证

根据是否发生 NVCF，对伤椎中央高度恢复比进行 ROC 曲线分析，结果显示：AUC 为 0.824 ( 95%CI：0.725～916 )，最佳截断值为 7.23%。将多因素COX 风险回归结果中独立危险因素作为构建预测PVP 术后发生 NVCF 的 Nomogram 模型指标 ( 图 5 )。采用内部数据进行验证，C-index 为 0.729 ( 95%CI：0.622～0.897 )，该 Nomogram 模型预测与实际观测结果吻合度较好 ( 图 6 )。

表2 无 NVCF 组与 NVCF 组患者临床资料、影像学特点比较Tab.2 Comparison of clinical data and imaging characteristics between the non-NVCF group and NVCF group

讨 论

PVP 治疗 OVCF 患者的短期效果令人满意[4]。然而，许多回顾性研究报道了 PVP 术后 NVCF 并发症，其发生率在 12%～52%[12-13]。本研究中 NVCF发生率为 13%。因此，对 NVCF 的临床关注可能更有利于开展 PVP 技术，提高 OVCF 患者的治疗效果。这项研究旨在构建 PVP 术后发生 NVCF 的Nomogram 模型。本研究是首次构建相关 Nomogram模型。该模型中的指标均为临床中易获得的，以便运用于临床。根据本研究构建的 Nomogram 模型，对初始 PVP 治疗的 OVCF 患者使用该模型进行早期筛查可以有效识别日后具有 NVCF 高发生风险患者，这为尽早诊断、预防及干预提供一定基础，更能实现个性化随访。

表3 无 NVCF 组与 NVCF 组患者功能、背部疼痛及治疗方式比较Tab.3 Comparison of function, back pain and treatment between the non-NVCF group and NVCF group

表4 PVP 术后发生 NVCF 的多因素 COX 风险回归结果Tab.4 Multivariate COX risk regression results of NVCF after PVP

图5 PVP 术后 NVCF 发生风险 Nomogram 模型Fig.5 Nomogram model of NVCF risks after PVP

图6 Nomogram 模型校正曲线Fig.6 Nomogram model calibration curve

无 NVCF 组 ( 入院时 )、NVCF 组 ( 入院时 ) 及NVCF 伤椎分布主要集中在胸-腰交界处 ( T11～L2)。这是由于在脊柱屈伸过程中，T11～L2椎体呈现动态变化，因此 T11～L2椎体易出现骨折。T11～L2椎体本身属于骨折高发区[13]。初始入院椎体骨折分布在此区，那么 NVCF 分布区应该远离此区[14]。因此，NVCF 就不能用 PVP 技术影响所致来解释。正如本研究结果显示一样，在多因素 COX 风险回归分析结果中也未发现胸-腰交界处 ( T11～L2) 是 NVCF 的独立危险因素。但这一结果提示建议 OVCF 患者术后佩戴腰部固定装置以减少脊椎屈伸及降低体力活动的重要性。

椎体内裂隙样变、椎体骨折数量 ( ≥ 3 个 )、骨水泥渗漏、骨水泥分布模式 ( 致密型 )、伤椎前缘高度恢复比是 PVP 术后发生 NVCF 的独立危险因素。OVCF 患者中椎体内裂隙样变发生率在 10%～48%[15]。椎体内裂隙样变是严重椎体塌陷、进行性椎体后凸、顽固性背痛和神经功能缺损的重要危险因素[16-17]。有几项研究发现椎体内裂隙样变会增加NVCF 风险[9,18-19]。椎体内裂隙样变改变了 PVP 术后骨水泥分布模式。当将 PMMA 骨水泥注入存在椎体内裂隙样变的伤椎时，低压下注入骨水泥主要以团块填充为主。由于松质骨与周围松质骨之间没有相邻交错，团块状骨水泥既可以将应力集中在周围脆性椎骨上，又可以阻断周围松质骨的机械互锁效应。因此，在 PMMA 骨水泥不支持的骨质区域，在日常活动中很容易发生再骨折。正如本研究结果显示骨水泥致密性分布模式会增加 NVCF 风险。此外，椎体内裂隙样变容易导致 PMMA 骨水泥易经终板渗漏至椎间盘[19]。

而本研究也证实骨水泥渗漏会增加 NVCF 风险。这研究结果与 Liang 等[9]、Lei 等[10]、Zhong等[11]学者一致。骨水泥渗漏是 PVP 最常见的并发症，发生在伤椎阻力较小位置。骨水泥渗漏到椎间盘引起生物力学变化，称为“支柱效应”，通过降低椎体间缓冲效果来增加相邻椎体机械压力，最终导致相邻椎体终板骨折[20]。伤椎椎体高度高恢复比被认为与 NVCF 有关[13]。本研究采用 ROC 曲线获得伤椎前缘高度恢复比最佳截断值为 7.23%。伤椎高度恢复过高会导致椎旁软组织张力增加，加剧相邻椎体负荷或伤椎相邻上下椎体阶段不稳定性[21]。值得一提的是，本研究未发现伤椎中央高度恢复比与 NVCF 存在关联。脊柱力传递研究显示脊柱主要依靠前缘承受压力，所以胸腰椎骨折多累及脊柱前缘，导致椎体压缩性或爆裂性骨折，造成前纵韧带相对松弛[22]。这结果提示在进行 PVP 过程中不要一味追求恢复伤椎高度，根据本研究结果将伤椎前缘高度恢复比控制在 7.23% 以下，有利于降低 NVCF发生风险。本研究还证实椎体骨折数量 ( ≥ 3 个 ) 是PVP 术后发生 NVCF 的独立危险因素。这与宋洁富等[14]学者研究结果一致。值得一提的是，NVCF 组患者术后 1 个月 FIM 评分低于无 NVCF 组患者，表明较 NVCF 组患者，无 NVCF 组患者术后的腰背部功能恢复程度更好，考虑临床资料收集时间点应设置在住院期间，因此本研究在进行多因素 COX 回归中并未纳入术后 1 个月 FIM 评分。

既往关于 PVP 术后 NVCF 发生危险因素分析已有较多报道。正如本研究中椎体内裂隙样变、椎体骨折数量 ( ≥ 3 个 )、骨水泥渗漏、骨水泥分布模式( 致密型 )、伤椎前缘高度恢复比六个独立危险因素均在其他学者研究中被证实。但上述危险因素在临床中并未很好运用。主要原因在于缺乏有效统计学方法。Nomogram 模型是基于各个预测因子并对每个预测因子赋予一定分值，本研究基于上述六个独立危险因素成功构建出 Nomogram 模型，该模型可以有效预测 PVP 术后 NVCF 发生风险。采用内部数据进行验证，得出 0.729 ( 95%CI：0.622～0.897 )。葛绍勇等[23]学者构建的预测骨水泥渗漏 Nomogram 模型中 C-index 为 0.785。

Zhang 等[24]学者构建的老年髋部骨折患者术后谵妄 Nomogram 模型中 C-index 为 0.67 ( 0.62～0.72 )。本研究报道的 C-Index 位于上述研究报道结果之间。表明本研究构建的 Nomogram 模型预测效能较好。

本研究存在几个局限性。首先，本研究纳入患者数量较少。因此，需要继续纳入病例扩大样本量。其次，临床收集数据过程中很难获得患者抗骨质疏松药物治疗史。因此，本研究仅仅考虑住院期间抗骨质疏松症药物在无 NVCF 组及 NVCF 组间的差异。最后，本研究采用内部数据进行验证。因此，未来研究可能在外部数据集中进行验证以提高该模型合理性、有效性进而广泛推广。

综上所述，本研究基于椎体内裂隙样变、椎体骨折数量、骨水泥渗漏、骨水泥分布模式、伤椎前缘高度恢复比六个独立危险因素成功构建出预测PVP 术后 NVCF 发生风险的 Nomogram 模型。该模型临床运用有助于指导临床医生完善围术期治疗方案及随访计划，为 OVCF 患者提供个体化早期预防及诊断 NVCF 作用。