培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治疗中国儿童急性淋巴细胞白血病的Meta分析

王帅飞，潘秀丹，齐莹莹

（1.沈阳医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学专业2017级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.流行病与卫生统计学教研室；3.职业卫生与环境卫生学教研室）

左旋门冬酰胺酶 （L-asparaginase，L-Asp） 在治疗儿童急性淋巴细胞白血病 （acute lymphoblastic leukemia，ALL）诱导缓解过程中起着重要作用，对患儿缓解及改善远期预后意义重大，但因其易出现胰腺炎、过敏、血栓形成、出血、肝功能障碍等临床不良反应［1-2］，治疗需要反复注射，近年来在临床应用上受到限制。新型ASP制剂培门冬酶 （PEG-ASP）是由人工合成的聚乙二醇复合物与ASP蛋白共价连接而成的复合物，近几年已被临床广泛应用，研究发现其与L-ASP的疗效没有显著差异［3-4］。目前有关PEG-ASP治疗儿童ALL的随机对照试验 （Randomized Controlled Trials，RCT）逐渐增多，但这些研究样本量小，结论未必确切。因此，本文对相关的RCT研究进行Meta分析，以综合评价PEG-ASP与L-Asp治疗儿童ALL的住院天数、用药次数、疗效及安全性，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中文数据库中国知网（CNKI）、中国生物医学文摘数据库 （CBM）、维普科技期刊全文数据库 （VIP）、万方数据库（WanFang Data）中的相关文献，检索年限为2005年至2018年8月。中文检索词：培门冬酶、左旋门冬酰胺酶、儿童急性淋巴细胞白血病；英文检索 词： Pegaspargase、 L-asparaginase、 Childhood acute lymphoblastic leukemia。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）研究类型：2005年至2018年8月的前瞻性临床RCT，纳入的研究需要得到独立伦理委员会的批准。（2）研究对象：进行诱导缓解治疗的初治ALL患儿，年龄≤18岁，中国人群。（3）干预措施：干预组为含PEG-ASP的化疗方案，对照组为含L-ASP的化疗方案。 （4）观察指标：住院天数、给药次数、完全缓解率、总有效率及不良反应。排除标准：重复文献，非RCT研究，单纯描述性研究，综述，系统评价，无相关研究数据或不能提取有效数据的文献。

1.3 质量评价与数据提取 对纳入的RCT研究按改良版Jadad量表进行评估 （1～3分视为低质量，4～7分视为高质量），由2名评价员独立筛选文献，根据纳入及排除标准阅读文献题目及摘要，必要时阅读全文，出现意见分歧时，通过讨论或由第3位评价员协助解决。数据提取内容包括：文献的基本信息、样本含量、化疗方案、住院天数、给药次数、完全缓解率、总有效率及不良反应等。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，运用Stata 14.0进行发表偏倚分析。连续型变量用加权均数差值 （WMD）及其95%CI表示。二分类变量采用优势比 （OR）及其95%CI表示，根据各研究的样本量设置权重，假设检验采用Z检验，检验水准α设为0.05。进行异质性检验，若不存在异质性 （P≥0.1，I2≤50%），选用固定效应模型进行分析；若存在异质性 （P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征及质量评价 根据检索策略及纳入和排除标准，共检索到相关文献360篇， 其中 CNKI（n＝106）、 CBM （n＝81）、 VIP（n＝65）、 WanFang Data （n＝108）。 经阅读文题、摘要及全文，排除重复、非临床研究、与主题无关的研究 （n＝330）， 信息不全的研究 （n＝24）及回顾性研究 （n＝1），最终得到符合标准的RCT研究5篇［5-9］。本研究共纳入420例患者，其中PEG-ASP组197例，L-ASP组223例，5篇文献的基本特征见表1。2组患者性别、年龄等基本资料比较差异无统计学意义，具有可比性。纳入的5篇文献均对患者的基线资料进行了报道，均提到了随机分配，未提及失访；2篇文献［5，8］使用了盲法；1篇文献［5］描述使用了随机数字表法。1篇文献［5］Jadad评分为5分，属高质量文献；1篇文献［8］Jadad评分为3分，另外3篇文献Jadad评分为 1 分， 属低质量文献［6-7，9］。

表1 纳入文献的基本特征

续表1

2.2 住院天数、给药次数的比较 5篇文献都报道了含PEG-ASP的化疗方案和含L-ASP的化疗方案治疗初治儿童ALL的住院天数，其中有3篇文献［5-7］对PEG-ASP组和L-ASP组的给药次数进行了统计，文献间异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明：PEG-ASP组住院天数显著少于 L-ASP组 （WMD＝-7.54，95%CI：-8.50～-6.57，P＜0.01）。 与 L-ASP组相比，PEG-ASP组的给药次数较少 （WMD＝-5.42，95%CI＝-5.85～-4.98，P＜0.01）。 见图1、 2。

图1 PEG-ASP组和L-ASP组住院天数的Meta分析

图2 PEG-ASP组和L-ASP组给药次数的Meta分析

2.3 疗效比较 纳入的3篇文献［5-7］可计算完全缓解率、总有效率，文献间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现：PEGASP组与L-ASP组在诱导缓解治疗中的完全缓解率 （OR＝1.08， 95%CI： 0.51～2.30，P＝0.84）和总有效率 （OR＝1.63， 95%CI： 0.53～5.08，P＝0.40）比较差异无统计学意义，见图3、4。

图3 PEG-ASP和L-ASP在ALL患儿诱导缓解治疗中的完全缓解率Meta分析

图4 PEG-ASP和L-ASP在ALL患儿诱导缓解治疗中的总有效率Meta分析

2.4 不良反应的评价 文献异质性检验I2＝0%，P＞0.1，提示均不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。其中PEG-ASP组与L-ASP组的过敏反应 （OR＝0.97， 95%CI： 0.42～2.21，P＝0.94） 和凝血功能障碍 （OR＝0.89，95%CI：0.55～1.43，P＝0.62）的发生率差异无统计学意义。结果见图5、6。

图5 PEG-ASP组和L-ASP组过敏反应发生率的Meta分析

图6 PEG-ASP组和L-ASP组凝血功能障碍发生率的Meta分析

2.5 发表偏倚分析 对住院天数进行Begg′s test，制作漏斗图。Begg′s test所得P值为0.624，表明无明显发表偏倚。其漏斗图见图7。

图7 发表偏倚的漏斗图分析

3 讨论

L-ASP广泛应用于儿童ALL的治疗，使其治愈率能显著提高，长期生存率达80%～90%［10］。2006年PEG-ASP已被FDA批准为ALL的一线治疗用药，2009年后国内开始逐渐应用［11］。有研究以ALL患儿为研究对象，结果发现PEG-ASP组与L-ASP组在诱导缓解治疗中的完全缓解率和总有效率比较差异无统计学意义 （P＞0.05），疗效相似［12-13］。这与本次Meta分析结果一致。由于纳入的文献对ALL患儿随访时间都较短，对L-ASP与PEG-ASP治疗的长期疗效无法进行Meta分析，因此对长期疗效的分析还需要长期的随访研究来完善。

本研究有4篇文献对PEG-ASP和L-ASP的凝血功能障碍发生率进行了统计，3篇文献对过敏反应的发生率进行了统计，结果发现2组凝血功能障碍和过敏反应的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。 这与程向东［13］的研究报道一致。 国内外关于PEG-ASP和L-ASP的其他不良反应发生率的循证医学证据很少，为全面了解2组在儿童ALL诱导治疗中的安全性，我们需要更多这方面高论证强度的Meta分析研究。

国内一个临床对照研究发现，采用PEG-ASP治疗 ALL患儿住院时间短于 L-ASP（P＜0.05）［14］， 还有研究对 PEG-ASP 和 L-ASP 的住院天数进行Meta分析，也发现PEG-ASP组比LASP 组住院时间短 （P＜0.01）［15］。 与本次 Meta分析结果是一致的。间接提示L-ASP组的住院费用会更多，但纳入的文献对住院费用未进行分析，不能直观地进行比较。王静［16］以ALL患儿为研究对象，发现PEG-ASP组比L-ASP组患儿用药次数少、住院时间短，住院费用明显降低，与本研究结果一致。为更好判断PEG-ASP与L-ASP在药物经济学方面好与坏，还需更多这方面的研究。

本研究发现PEG-ASP与L-ASP在儿童ALL诱导缓解治疗中的疗效和不良反应发生率差异无统计学意义。从住院天数、给药次数的角度来看，PEG-ASP要优于L-ASP。PEG-ASP组患儿住院时间短，既能减少患儿住院费用，又能提高病床周转率，从而降低医院运营成本；给药次数少，可以减少患儿反复注射的痛苦，提高患儿治疗质量，值得在临床上推广应用。但由于目前相关的研究较少，仍需要大样本高质量的研究给予支持。