基于美国不良事件报告系统数据库的吉非替尼不良反应信号挖掘

戴 冰 ，杨 洋 ，杨 甜 ，占 美 ，吴 斌 ，徐

（1.四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041； 2.四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

吉非替尼是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的信号传导通路而发挥作用。随着吉非替尼纳入医保目录及“4+7城市带量采购”政策的扩面，其价格大幅下降，市场份额及临床使用占比不断扩大。由于抗癌药物上市前研究纳入患者数量的局限性，试验对象年龄范围窄，且分子靶向药上市时间不长，对其不良反应的研究仍缺乏数据，一些发生频率低于1%的药品不良反应（ADR）和一些需要较长时间应用才能发现的ADR较难被识别。故药品上市后，通过ADR数据库发掘ADR信号，可弥补临床研究的不足。美国食品和药物管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库是一个自发报告系统（SRS），涵盖了数百万份关于不良事件(ADE)的病例报告，用于药物警戒，反映药物的安全性[1-4]。本研究中利用FAERS数据库评估吉非替尼的ADR，旨在为临床安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据来源于FAERS数据库中的ADR信息，收集数据库中2004年第1季度至2018年第4季度的数据。FAERS数据库包括患者人口和行政信息（DEMO）、药物 ／生物信息（DRUG）、不良反应事件（REAC）、患者转归（OUTC）、报告来源（RPSR）、药物治疗开始和结束日期（THER）、使用 ／诊断的适应证（INDI）。FAERS 数据库结构符合国际安全报告准则。

1.2 研究方法

关于药物ADR信号检测的数据挖掘，目前国内外应用最广泛的方法主要是比例失衡法[5]。其原理是通过比较目标药物-事件的出现频率与背景频率的差异，当目标药物发生某个事件的频率高于背景频率且在设定的阈值内，就认为产生了1个信号。比例失衡法主要包括报告比值比法（ROR）、比例报告比值比法（PRR）、贝叶斯法中的贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和模糊贝叶斯伽马-泊松收缩论（GPS）。其中，ROR法和PRR法可减少由于对照组选择造成的偏倚风险且可计算相对危险度[6]。本研究中在四格表的基础上（见表1），采用 ROR 法和 PRR 法，再根据公式 ROR ＝（a／c）／（b／d），PRR ＝ [a／（a+b）]／[c／（c+d）]进行计算。ROR 值和PRR值数值越大，信号就越强，表明目标药物与该ADR间的统计学联系越强。

1.3 数据处理方法

由于自发呈报系统（SR A）的ADR描述用语多样、不统一，故通常采用特定的术语集或字典对其进行重新编码，将原本复杂多样的ADR描述用语标准化，便于进行统计。FAERS中的首选术语（PT）应用的是国际医学用语字典（MedDRA）编码，为了避免对相同的ADR重复统计，本研究中也采用MedDRA对报告中的事件描述进行标准化，以系统 ／器官分类（SOC）和首选术语（PT）作为分析描述的对象。删除报告中报告数小于3的首选术语，对四格表（表1）中的各值进行统计，根据ROR法和PRR法的公式计算相应信号值及95%CI。其中，ROR法信号的识别方法为：a≥3，双侧检验 95%CI下限≥1；PRR法出现信号的识别：a≥3，PRR值≥2，χ2≥ 4｛χ2＝ [（ad-bc） × （ad-bc）× （a+b+c+d）]／[（a+b） × （c+d） ×（a+c） ×（b+d）]｝。筛选出 ROR 值排列前50的ADR进行统计与分析。

表1 比例失衡法所用四格表

2 结果

2.1 ADR 信号

得到吉非替尼为首要怀疑的ADR报告19 610例，共挖掘出311个ADR信号，对吉非替尼ROR值排名前50位的ADR信号进行分析，详见表2。

表2 吉非替尼信号强度排名前50位的ADR信号

2.2 ADR信号累及系统／器官

将ROR值排名前50的信号按世界卫生组织（WHO）术语集与累及系统／器官一一对应，挖掘出的信号较强，且与吉非替尼相关的ADR累及13个系统（见表3），其中信号较多的系统为感染及侵染类疾病（8），呼吸系统、胸及纵隔疾病（8），皮肤及皮下组织类疾病（9），胃肠系统疾病（7）。皮肤及皮下组织类疾病和眼器官疾病2个系统／器官与药品说明书常见ADR累及器官相同，在临床使用时需注意监测识别。

表3 吉非替尼ADR信号与累及系统／器官

3 讨论

本研究中采用比例失衡法，为减少假阳性，同时使用ROR法和PRR法进行计算，并提高阈值，筛选出PRR法和 ROR法重叠的信号。据文献[7]报道及药品说明书建议，吉非替尼最常见的ADR为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），与本研究结果相符。其中腹泻表现为剂量限制毒性，患者能耐受，无须停药。个别程度达到Ⅲ～Ⅳ级的腹泻，可对症治疗或短期停药。痤疮样皮疹为较常见的ADR，多在用药后1周出现，常规使用抗过敏药处理。DUDEK等[8]研究提示，出现皮疹在某种程度上为机体对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应答的结果，预示着更好的近期疗效。

本研究中识别出的各类神经系统疾病、心脏器官疾病等未在药品说明书罗列。对于神经系统疾病，检索发现，患者用药后出现幻听、幻视，意识障碍[9]。文献[1，10]对57篇文献的荟萃分析显示，5.15%的吉非替尼用药患者发生神经和精神系统损害，另有2.94%的患者出现了心动过速、心动过缓、心肌梗死等ADR。对于此类ADR，在临床应用过程中应注意监测，提高警惕。

吉非替尼最严重的ADR为间质性肺炎，严重者可致死。FDA对23 000例使用吉非替尼的患者观察发现，在美国有0.3%的患者会发生间质性肺炎，1／3因其死亡；日本发生率则更高，有2%会出现该ADR。曲俊兵[9]的研究结果显示，6例间质性肺炎患者中，最早在用药7 d后发生，最晚发生于2个月后，但目前对于该ADR发生机制尚不清楚。随着肺损伤的发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶表达水平明显增加，并参与肺损伤的修复[11]，故推测吉非替尼对表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制加重了肺部损伤。在临床应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类药物时，一旦发生可疑ADR，建议立即停药，并给予系统的抗感染和激素治疗。

随着分子靶向药物的广泛应用，对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类ADR的研究日益紧迫，有效预防和治疗ADR，能更好地提高肿瘤患者的生活质量及治疗依从性。另外，只有全面识别表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的ADR，规范其处理原则，警惕易感人群，才能规避ADR的发生，或在其发生时能及时有效地进行处理，提高临床用药安全水平。