热敏灸辅助治疗中度肝癌痛的疗效及对TNF-α、lL-2的影响

刘丽霞

(浙江省丽水市中心医院，丽水 323000)

肝癌是我国高发的恶性肿瘤，其发病率及死亡率分别位居恶性肿瘤的第三、二位[1]。而至医院就诊的肝癌患者多数已是晚期，疼痛是其最为常见的症状之一。肝癌痛发生率高达75%[2]。癌痛明显加重肝癌患者痛苦，严重影响患者的生存质量。WHO提出的三阶梯止痛方案是目前西医临床最主要的治疗依据，第一阶梯予阿司匹林、布洛芬等非阿片类药，适于轻度疼痛患者;第二阶梯予可待因、二氢可待因等弱阿片类药，适于中度疼痛或使用第一阶梯药物后疼痛仍持续存在的患者;第三阶梯予吗啡、芬太尼等强阿片类药，适于重度疼痛或使用第二阶梯药物后疼痛仍持续存在的患者[3]。而第一阶梯非阿片类药物常可引起消化不良、恶心呕吐、食欲不振、腹泻甚至胃肠出血等胃肠道不良反应，对心血管系统、血液系统亦有明显损害[4];阿片类药物常诱发中枢抑制(嗜睡、过度镇静等)及呼吸抑制(呼吸次数减少)症状，且易成瘾[5]。故患者及家属对西药治疗的接受度普遍不高。作为中医外治法的一种，艾灸因其安全、有效的优势被越来越多地运用于癌痛治疗[6]。但关于艾灸治疗肝癌痛的临床疗效及机制研究较为少见。因此，本研究采用热敏灸辅助治疗中度肝癌痛，观察其临床疗效及对患者血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-2(interleukin-2，IL-2)的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2016年3月至2019年2月于丽水市中心医院收治的中度肝癌痛患者60例。运用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组30例。两组患者性别、年龄及病程比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，组间具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

①参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]的诊断标准，并经影像学和术后病理确诊;②肝区或上腹部疼痛，癌痛数字分级法(numeric rating scale，NRS)评分范围为4～6分[8]。

1.2.2 中医辨证标准

符合正虚瘀结证的辨证标准[9]。主症为右胁肋或上腹部刺痛，右胁肋下痞块;次症为神倦乏力，纳差，面色萎黄，舌质淡紫或无苔，脉细。

1.3 纳入标准

①同时符合西医诊断标准及中医辨证标准;②年龄18～70岁;③预计生存期超过2个月;④知情同意，自愿受试者。

1.4 排除标准

①合并心脑血管系统、呼吸系统、泌尿系统等严重原发病者;②妊娠期、哺乳期妇女;③神志不清，不能配合完成本试验者;④转移性肝癌。

2 治疗方法

2.1 对照组

予盐酸曲马多缓释片(北京萌蒂制药有限公司生产，国药准字H19980214)口服治疗，每次100 mg，每12小时口服1次，连续服用2周。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上予热敏灸治疗。取章门(右)、日月(右)、血海(双)、三阴交(双)、太冲(双)。患者取仰卧位，暴露局部皮肤，医者首先进行热敏穴的探查，用点燃的艾条在穴位附近施行回旋灸，当患者感受到透热、扩热、传热、局部无热远部热等热敏现象时，该部位即为热敏穴;找到热敏穴后，医者再对该点持续施行温和灸，每次治疗以热敏现象消失为度[10]。重复上述步骤，灸完所选穴位。每日1次，连续治疗2周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 疼痛程度评分

采用NRS评判疼痛程度。NRS评分范围为0～10，0表示无痛，10表示最剧烈的疼痛[8];1～3分代表轻度癌痛，4～6分代表中度癌痛，7～10分代表重度癌痛。

3.1.2 24 h疼痛时间

观察并记录两组患者治疗开始前一天及治疗完成后第一天的24 h内疼痛总时间。

3.1.3 24 h睡眠时间

观察并记录两组患者治疗开始前一天及治疗完成后第一天的24 h内睡眠时间。

3.1.4 生存质量评估

采用肝癌患者生存质量测定量表(quality of life scale for liver cancer，QOL-LC)[11]评估患者生存质量。QOL-LC包括躯体功能、心理功能、症状/不良作用和社会功能4方面。得分越高，表示生存质量越好。

3.1.5 血清学指标

于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血。采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清TNF-α及IL-2含量。

3.2 疗效标准

以NRS评分的减分率作为疗效评定标准[12]。减分率=[(治疗前评分－治疗后评分)/治疗前评分]×100%。

显效:NRS减分率＞75%。

有效:NRS减分率为25%～74%。

无效:NRS减分率＜25%。

总有效率=[(显效＋有效)例数/总例数]×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计分析。计数资料用卡方检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，自身比较采用配对t检验，组间比较用成组t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较(表2)

表2 两组临床疗效比较 (例)

观察组总有效率为 96.7%，对照组为 76.7%，观察组总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。详见表2。

3.4.2 两组治疗前后NRS评分比较

两组治疗前NRS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后 NRS评分均较治疗前明显降低(P＜0.05)，且观察组 NRS评分明显低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后NRS评分比较 (±s，分)

表3 两组治疗前后NRS评分比较 (±s，分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 NRS评分对照组 30 治疗前 5.17±0.70治疗后 2.10±1.091)观察组 30 治疗前 5.23±0.82治疗后 1.33±1.091)2)

3.4.3 两组治疗前后24 h疼痛时间、睡眠时间比较

两组治疗前24 h疼痛时间、睡眠时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后24 h疼痛时间、睡眠时间均有所改善(P＜0.05)，且观察组24 h疼痛时间、睡眠时间均优于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后24 h疼痛时间、睡眠时间比较(±s，h)

表4 两组治疗前后24 h疼痛时间、睡眠时间比较(±s，h)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 24 h疼痛时间 24 h睡眠时间对照组 30 治疗前 7.50±1.68 3.57±1.04治疗后 4.87±1.191) 4.51±0.941)观察组 30 治疗前 7.43±1.79 3.33±1.03治疗后 3.20±1.581)2) 6.17±1.581)2)

3.4.4 两组治疗前后QOL-LC评分比较

两组治疗前躯体功能、心理功能、症状/不良作用及社会功能评分及总评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后各项子评分及总评分均明显升高(P＜0.05)，且观察组各项子评分及总评分明显高于对照组(P＜0.05)。详见表5。

3.4.5 两组治疗前后血清TNF-α、IL-2水平比较

两组治疗前血清TNF-α、IL-2水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后对照组血清TNF-α、IL-2水平无明显变化(P＞0.05)，观察组血清 TNF-α、IL-2水平明显改善，且与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表6。

表5 两组治疗前后QOL-LC评分比较 (±s，分)

表5 两组治疗前后QOL-LC评分比较 (±s，分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 躯体功能 心理功能 症状/不良作用 社会功能 总评分对照组 30 治疗前 30.13±6.77 28.00±7.19 28.57±5.25 27.77±5.13 114.47±10.56治疗后 36.47±6.041) 32.50±8.021) 32.63±4.061) 32.07±4.041) 133.67±12.661)观察组 30 治疗前 30.90±8.13 29.27±7.53 32.70±3.95 27.10±4.17 119.97±10.61治疗后 39.00±4.861)2) 36.93±7.201)2) 35.63±3.931)2) 38.73±4.611)2) 150.30±11.551)2)

表6 两组治疗前后血清TNF-α、lL-2水平比较(±s，ng/L)

表6 两组治疗前后血清TNF-α、lL-2水平比较(±s，ng/L)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间TNF-αIL-2对照组 30 治疗前 157.95±21.13 265.92±51.05治疗后 158.64±20.67 283.75±44.96观察组 30 治疗前 153.51±20.06 281.02±44.53治疗后 132.31±18.701)2) 371.62±40.661)2)

3.5 不良反应

治疗期间，对照组出现嗜睡2例，便秘2例;观察组出现呕吐1例。不良反应均较为轻微，短时间内可自行缓解。

4 讨论

肝癌痛发病原因、机制较为复杂。首先，肝癌生长对周围内脏、器官造成机械压迫而产生疼痛;肿瘤侵袭又造成组织受损，致局部炎性反应产生，释放的化学介质刺激周围伤害性受体，通过初级传入神经到达中枢神经，产生痛感觉[13]。其次，伤害性的诊断、治疗方法亦可导致疼痛。肝穿刺、血管造影等检查刺激伤害性传入纤维引起癌痛;手术导致的神经损伤、术后感染、化疗后的周围神经炎等皆可致痛[14]。第三，焦虑、抑郁等不良心理因素可加剧疼痛，甚至是引起癌痛的直接原因[15]。可见，肝肿瘤本身、伤害性诊疗、社会心理因素等均会诱发和加重肝癌痛症状。

近年的研究表明，TNF-α及IL-2在肝癌痛的发生、进展中起重要作用。TNF-α是一种促炎细胞因子，由激活的巨噬细胞产生。TNF-α水平过高可诱发自发性疼痛、疼痛超敏[16]。高勤等[17]发现，在接种癌细胞后，小鼠的脊髓水平TNF-α mRNA表达增多，并随疼痛的加重而继续增加;在鞘内注射 TNF-α单克隆抗体则可有效减轻癌症疼痛[18]。TNF-α通过环加氧酶途径诱导前列腺素 2的生成，亦通过 IL-1β、IL-6、IL-8级联反应激活环加氧酶加快前列腺素2生成。此外，TNF-α还可通过促进白三烯、缓激肽、P物质等活性物质的生成和释放，诱发、加重癌痛[19]。IL-2是具有免疫调节作用的淋巴因子，由T细胞受抗原刺激产生。其可通过激活T细胞、自然杀伤细胞等效应细胞产生细胞毒性以杀死肿瘤细胞[20]。卞镝等[21]发现，癌痛患者外周血IL-2及IL-2R mRNA的表达低于健康受试者，经针灸治疗后癌痛患者IL-2及IL-2R mRNA的表达明显增高。这提示，癌痛症状与 IL-2水平密切相关。癌痛患者IL-2含量减少可能与T细胞数量减少有关，反应T淋巴细胞的免疫缺陷。

中医学认为，六淫邪毒、七情内伤、饮食失调、正气亏虚等皆可致癌痛。癌毒内郁、痰瘀互结、经络壅塞是癌痛的基本病机，而正气亏虚是癌痛发生的重要内在因素。因实致痛的，病机多概括为“不通则痛”;因虚致痛的，病机多为“不荣则痛”。本病性质本虚标实，多因虚得病，因实致痛，主要包括气机郁滞、瘀血阻滞、痰湿凝聚、热毒蕴结、气血亏虚及正虚瘀结等证型[22]。其中，正虚瘀结证是癌痛患者最为多见的中医证型，多由脾胃功能低下，气血衰少，津液运行输布失常，致气虚血瘀、血虚血瘀，“不荣则痛”与“不通则痛”共存，发为本病。故治疗正虚瘀结型肝癌痛时，应扶正与祛瘀兼顾。

本研究选用热敏灸作为常规西药止痛治疗的辅助疗法。热敏灸通过艾灸温热刺激作用于热敏化状态下的腧穴，激发腧穴传感，以产生超过传统艾灸的治疗效果。热敏灸具有传统艾灸“以温促通，以温达补，以通促补，以补促通，通中有补，补中有通，通补互用”的特点，扶阳补气、温通经络、活血化瘀，标本兼顾，适于肝癌痛正虚瘀结证。不同于传统艾灸的是，热敏灸更着重于激发腧穴经络感传，讲究气至病所，以期达到“敏化腧穴小刺激、机体大反应”目的，提高疗效。

章门、日月、血海、三阴交、太冲为本研究所选用的穴位。章门是脾之募穴、脏会，可健脾益气养血，又为肝经、胆经交会穴，灸之可疏肝理气、活血止痛，且章门位于肝脏附近，可将热敏灸之温热刺激直接作用于肝脏，加强局部治疗效应;日月为胆之募穴、少阳经穴，靠近肝脏，疏肝利胆、行气活血效佳;血海为足太阴脾经穴位，养血活血，通补兼顾，是治疗一切血症的要穴;三阴交为足太阴脾经、足厥阴肝经、足少阴肾经的交会穴，可健脾益气、疏肝行气、补肾固元;太冲为足厥阴肝经原穴、输穴，是四关穴之一，具有疏肝理气、养血补血、祛瘀止痛、通经活络、通调三焦气机的功能。五穴相配，共奏扶正补虚、疏肝理气、活血化瘀、行气止痛之功。

本研究结果显示，观察组治疗中度肝癌痛有效率明显高于对照组;观察组治疗后NRS评分、24 h疼痛时间及睡眠时间等疼痛相关指标均明显改善，且与对照组有明显差异;观察组治疗后QOL-LC评分明显提升，且高于对照组;治疗后观察组 TNF-α、IL-2水平明显改善。这提示，热敏灸辅助治疗中度肝癌痛的疗效确切，能明显改善患者 NRS评分，减少疼痛时间，促进睡眠，改善患者生存质量，这可能与其调整 TNF-α、IL-2水平相关。而本研究仍存在样本量少、未有对受试者进行跟踪随访等不足，今后需在这些方面进行进一步深入研究。