鼻咽癌出院患者放疗毒副反应变化趋势研究

廖婷婷，杨丽，邱丽燕，黄玉萍，李琳，孙烯辉

本文价值：

鼻咽癌（NPC）是临床上常见的一种鼻咽部恶性肿瘤，发病率约为30/10 000。放射治疗是目前NPC最为有效的治疗方法，但是放射治疗后毒副反应较多，持续时间较长，且目前关于放射治疗后毒副反应随时间变化的趋势性研究较少。廖婷婷等通过对NPC出院患者的调查，发现随着出院时间的延长，NPC患者鼻塞发生率降低，张口困难、颈部纤维化、头晕头痛发生率升高，为NPC患者出院后毒副反应的防治提供了理论依据。

本研究局限性：

（1）本研究为单中心横断面调查研究，病例收集不够全面，不是动态纵向研究，可能会对结果造成一定偏倚。（2）本研究主要调查内容是鼻咽癌出院患者放疗毒副反应的变化趋势，未能排除化疗药物对机体血液、消化、心脏等系统毒副反应的影响，可能会对结果造成一定影响。

鼻咽癌（NPC）是常见头颈部恶性肿瘤，高发于中国南部地区，年粗发病率为30/10 000［1-2］。放射治疗是现今NPC最有效、尚不可替代的方法，随着调强放疗（IMRT）的应用，患者5年总生存率达到79.6%～87.4%［3-4］。受NPC解剖位置的限制，其照射野区常涉及口咽部、延腺、中耳、颞颌关节、中枢系统等组织器官，而肿瘤根治剂量大多超过其耐受量，因此放疗对放射区组织器官的损害广泛而持久，严重影响患者的生存质量［5］，然而放化疗的毒副反应仍是临床治疗和预后的一大难点。根据毒副反应产生的时间分为急性临床期（放疗开始至放疗结束后6个月）、亚临床期（放射治疗后＞6～12个月）、慢性临床期（放射治疗后＞1～5年）、晚临床期（放射治疗后5年以上），以上分期时间大部分属于临床研究统称的“晚期毒副反应/并发症”［6］。在以“人”为中心的生物-心理-社会模式中，医护人员和患者都更加重视对生活质量的维护。防治患者毒副反应，对保证及提高其生活质量有重要意义。但目前大多数研究仅概述毒副反应的种类及频率，对其严重程度、发展规律阐述较少。本研究调查分析患者出院后各个时间段并发症发生特点、进展情况，为防治毒副反应及延续护理实施提供理论基础。

1 对象与方法

1.1 调查对象 2018年12月—2019年3月采用便利抽样法选取广西医科大学第一附属医院NPC放化疗结束出院且经门诊复查的322例患者为调查对象，放射治疗方案均为三维适形IMRT，总放射剂量68～70 Gy；同期化疗采用顺铂/奈达铂80 mg/m2，诱导化疗采用多西他赛（20 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司）75 mg/m2+顺铂（冻干型）（20 mg，齐鲁制药有限公司）/奈达铂（10 mg，南京先声东园制药有限公司）80 mg/m2。纳入标准：（1）经病理组织学检查确诊初治的且完成放化疗出院的NPC患者；（2）年龄≥18周岁；（3）小学及以上文化程度；（4）无精神疾病，无理解力、表述力、记忆力、定向力认知障碍；（5）对本研究知情，自愿参加本研究。排除标准：（1）NPC复发；（2）存在语言沟通障碍、听力障碍以及不合作者；（3）有远处转移，患有其他器官恶性肿瘤或有重大器质性病变者。根据放化疗结束时间将出院返院复查的患者分为5组：≤6个月组（86例）、＞6～12个月组（46例）、＞1～3年组（112例）、＞3～5年组（35例）、＞5年组（43例）。本研究经过广西医科大学第一附属医院伦理委员会审批。

1.2 调查方法

1.2.1 一般情况调查表 由研究者自行设计，包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、支付方式、家庭月收入、职业、临床分期、化疗方案等患者资料，通过患者病历获得。

1.2.2 NPC并发症调查表 根据放疗毒副反应和并发症分级标准（常见药物毒性标准3.0节选和RTOG急性放射损伤分级标准［7］）制定NPC并发症调查表，用于评判患者存在的症状及分级。毒副反应：（1）口干：分5级，0级：无变化；1级：轻微，夜间睡眠感觉轻微口干；2级：轻度，唾液减少，不影响进食和说话；3级：经常性口干，唾液少且黏，进食或讲话需大量饮水；4级：口干致口腔烧灼感，唾液极少，言语、咀嚼和吞咽困难。（2）鼻塞：分5级，0级：无；1级：偶尔鼻塞；2级：每天2个时段及以上鼻塞，影响睡眠；3级：持续性鼻塞，影响睡眠；4级：需张口呼吸。（3）耳鸣：分4级，0级：无；1级：轻度耳鸣，仅在安静环境下出现，不影响睡眠；2级：耳鸣较响，一般环境能听到，不影响休息；3级：任何环境听得到，影响睡眠工作。（4）听力下降：存在听力下降，需加大音量方可听到。（5）张口困难：分5级，0级：无变化；1级：张口受限，门齿距2.1～3.0 cm；2级：进食困难，门齿距1.1～2.0 cm；3级：进软食困难，门齿距0.5～1.0 cm；4级：门齿距＜0.5 cm，需鼻饲。（6）颈部纤维化：分4级，0级：无改变；1级：轻度，皮肤弹性差，可有色素沉着或减退，活动尚可；2级：中度，皮肤基本无弹性，头部向左或向右转动＜90°且≥45°；3级：重度，皮肤呈板状和/或有挛缩，头部向左或向右转动＜45°。（7）放射性龋齿：分4级，0级：无；1级：偶发疼痛，牙齿酸软/有烂牙、掉牙颗数＜放疗前牙齿数25%；2级：间歇性疼痛，有烂牙、掉牙颗数25%～50%；3级：持续存在且症状明显，有烂牙、掉牙颗数＞放疗前牙齿数50%。（8）头晕头痛：自主感觉头部眩晕伴疼痛，影响或不影响睡眠；（9）口腔溃疡：分5级，0级：无变化；1级：充血，可有轻度疼痛；2级：片状黏膜炎；3级：融合性黏膜炎；4级：溃疡，出血坏死。（10）放射性皮炎：分5级，0级：无变化；1级：有黏膜红斑；2级：散在的伪膜反应（直径＜1.5 cm）；3级：融合的伪膜反应（直径≥1.5 cm）；4级：黏膜坏死或深度溃疡，包括出血。

1.2.3 质量控制 一般情况调查表由经过统一培训的调查人员通过查找患者病历填写。NPC并发症调查表由经过统一培训的调查人员与调查对象面对面进行一对一调查，采用统一的指导语，对于填表困难者，调查人员给予详细解释或根据调查对象的真实情况协助填写。问卷填写时间10～20 min，填完后当场及时回收并核实。如有遗漏，当场补齐。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析。NPC患者各辐射反应时间段人口学资料采用相对数表示，多组间比较采用χ2检验及Fisher's确切概率法；各个时间段放疗毒副反应发生率及严重程度采用相对数表示，多组间比较采用χ2趋势检验或秩和检验；采用Spearman 秩相关分析放疗毒副反应严重程度与出院时间的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时间段NPC患者一般资料比较 本次调查的322例患者，年龄18～73岁，平均年龄（45.3±9.6）岁。不同时间段患者性别、年龄、文化程度、婚姻状况、支付方式、家庭月收入、职业、临床分期、化疗方案比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 不同时间段NPC患者一般资料比较〔n（%）〕Table 1 General information of NPC patients by duration from the ending time of radiotherapy to the starting time of this study

2.2 不同时间段NPC患者出院后放疗毒副反应发生率比较口干、鼻塞、耳鸣、听力下降、张口困难、颈部纤维化、放射性龋齿、头晕头痛、口腔溃疡、放射性皮炎是NPC患者出院后常见放疗晚期毒副反应，发生率分别为95.3%（307/322）、43.8%（141/322）、45.7%（147/322）、44.7%（144/322）、17.4%（56/322）、14.3%（46/322）、44.7%（144/322）、20.5%（66/322）、2.8%（9/322）、2.2%（7/322）。NPC患者出院后随出院时间的延长，口干、耳鸣、听力下降、放射性龋齿发生率无明显变化，差异均无统计学意义（P＞0.05）；NPC患者出院后随出院时间的延长，鼻塞发生率降低，张口困难、颈部纤维化、头晕头痛发生率升高，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。此外≤6个月组出现口腔溃疡9例（10.6%）、放射性皮炎7例（8.1%），其他组均未出现。

2.3 NPC患者出院后放疗毒副反应发生严重程度与出院时间的相关性分析 NPC患者出院后放疗毒副反应严重程度详见表3。NPC患者出院后口干（rs=-0.393，P＜0.001）、鼻塞严重程度（rs=-0.314，P＜0.001）与出院时间呈负相关，张口困难（rs=0.133，P=0.017）、放射性龋齿严重程度（rs=0.112，P=0.044）与出院时间呈正相关，与耳鸣程度（rs=-0.004，P=0.943）不具有线性相关关系。出现颈部纤维化的NPC患者，颈部纤维化的严重程度均为1级。

3 讨论

3.1 NPC患者出院后放疗毒副反应发生现状 放化疗是NPC患者的最优治疗方案，其早期放射损伤主要集中于放射野及邻近器官组织内，如口、鼻、咽喉、颈部、颅底等，随时间的推移毒副反应由放射野内向外推进，直接或间接影响皮肤、肌肉、软组织、脑组织、消化器官等［8］，急性早期损伤消失，某些迟发性损伤的症状由轻度转为中重度，局部变为整个系统，多数进展呈不可逆性、进行性。急性放射性反应和损伤可在放疗期间观察到，通过剂量的调整和有效的护理可得到控制和恢复，而晚期放射反应和损伤则延迟至数月或数年后才表现出来，涉及范围广且复杂，辅助性护理局限大。因出院时间、放疗方式、肿瘤根治剂量存在差异，NPC放疗后长期幸存者不可避免地伴随着各种放疗损伤及相关症状。相关研究显示，NPC患者出院后1年内常见并发症为口干、鼻塞、张口困难，发生率分别为94.9%、73.1%、37.2%［9］，出院3年后颈部纤维化（79.3%）、口干（53.7%）、听力下降（51.4%）是常见并发症，张口困难和颅脑神经损伤发生率大约占10%［10］。而YEH等［11］随访849例单纯放疗的NPC患者时发现，放疗5年后毒副反应主要是口干、听力下降、张口困难，发生率高达90%、54%和12%。朱雅群等［12］调查分析NPC患者放化疗结束5年的晚期损伤及相关症状发现，口干、听力下降和放射性龋齿2级以上的发生率分别为48.96%、23.96%和20.83%。可见患者出院后不同时间段所存在的症状和程度有所差异。除了与放疗早晚期损伤、调查项目的差异有关外，也与患者躯体功能、精神状态的恢复、症状的适应性、自我护理技能的提高等因素有关。此外，研究和实践证明，IMRT比二维或三维放射治疗（2D/3DRT）疗效更确切，晚期毒性更小，损伤修复更快，可使能接受晚期毒性的NPC患者获得更满意的生存质量［13-14］。但吴婉英等［15］通过对649例采用IMRT治疗患者进行回顾分析证实，口干、听力障碍仍是困扰患者的症状，发生率为79.1%及42.8%。颈部纤维化、听力下降、张口困难、放射性后颅神经损伤、放射性脑病和放射性脊髓病是影响NPC患者放疗后长期生存和生存质量的主要影响因素［16］。由此可知，NPC患者出院后长期伴随着各种不同程度的晚期毒副反应，使患者存在不同程度的症状困扰［17］。但目前系统性动态评估NPC患者出院后的并发症及相关症状的资料很少，临床研究多为急性临床期及晚临床期，其他领域大多为空白阶段。了解毒副反应发生频率、严重程度及其变化趋势对NPC患者晚期毒副反应的防治和护理有重要意义。

表2 不同时间段NPC患者出院后放疗毒副反应发生率比较〔n（%）〕Table 2 Incidence of toxic side effects in discharged NPC patients by duration from the ending time of radiotherapy to the starting time of this study

表3 不同时间段NPC患者出院后放疗毒副反应严重程度〔n（%）〕Table 3 Intensity for toxic side effects of radiotherapy in discharged NPC patients by duration from the ending time of radiotherapy to the starting time of this study

3.2 NPC患者出院后并发症发生率、严重程度及变化趋势 本研究结果显示，口干、鼻塞、耳鸣、听力下降、张口困难、颈部纤维化、放射性龋齿、头晕头痛是NPC患者出院后常见晚期放疗毒副反应。其中口干、耳鸣、听力下降在出院后5年以上仍保持着较高的发生率，高达97.7%、60.5%、60.5%。在所有并发症中口干发生率最高，其次是听力下降，这与朱雅群［12］、吴婉英等［15］、MOULD等［18］研究结论相同。鼻塞、放射性龋齿发生率呈逐年下降的趋势，在急性临床期发生率较高，高达59.3%、48.8%；张口困难、颈部纤维化、头晕头痛发生率呈逐年上升的趋势，晚临床期为高峰期；此外放射性皮炎、口腔溃疡发生率在急性临床期逐渐消失。本研究结果显示，口干和鼻塞严重程度随着出院时间的延长呈下降趋势，4级、3级发生率逐渐减少，口干动态研究也表明这一变化规律［13］。张口困难、放射性龋齿严重程度有随出院时间的推移逐渐增强的趋势，多数患者头颈部软组织纤维化程度仅表现为0～1级，未发现2～4级的晚期损伤。

3.2.1 口干 相关研究显示，当放射剂量≥60 Gy时，唾液受损、萎缩分泌减少可达80%以上［19］。20世纪末IMRT技术的应用一定程度上减少了涎腺的损伤，但其放射损伤有不可逆、永久性，因而NPC患者出院后数年内持续存在口干症状。口干严重程度主要取决于患者自觉口腔干燥对生活影响程度和持续时间，主要为味觉减弱或改变、咀嚼与吞咽障碍、进食困难等，严重困扰患者生活。指导患者随身携带保温杯，少量多次含饮，或胖大海、生地、麦冬泡水饮用等简易可操作的方法可有效缓解患者口干程度［20］。因此口干虽长期存在，但严重程度随着有效的口干护理和涎腺功能的缓慢恢复随之下降。此外NPC患者对症状产生不同程度适应性也是自觉口干降低的原因。

3.2.2 耳鸣、听力下降 耳鸣和听力下降可单一存在或并存，其产生原因主要是放疗后咽鼓管堵塞、功能受到破坏致分泌性中耳炎和放射线、化学药物毒性对耳朵结构的损害，前者可通过药物、鼓膜置管或切开、置换等手段治疗，后者由于是耳部结构的破坏无法修复［21］。且分泌中耳炎可因放射晚期损伤及个体差异先后出现，因此耳鸣、听力下降在出院后数年内持续存在。除了运用耳鼻喉科专业耳部治疗手段外，出院后可通过坚持运动锻炼、特殊耳部锻炼、注意耳部卫生清洁等方法进行自我护理。

3.2.3 鼻塞 鼻咽腔、鼻窦是相邻的器官，面颈联合野、鼻前野使鼻腔受到全部照射，当放射剂量达到40 Gy时，鼻黏膜腺体分泌会增加、肿胀，加上鼻腔鼻窦纤毛运动障碍，中鼻道的粘连及肉芽组织的阻塞等阻碍鼻窦引流，诱发和加重鼻窦炎、副鼻窦炎［22-23］。据报道，放疗后副鼻窦炎的发生率为50.2%，其发生率在放疗6个月后达高峰［24］，炎症使患者在急性临床期出现鼻塞、鼻腔分泌物多等鼻部症状。使用0.9%氯化钠溶液进行泡鼻和鼻腔冲洗可有效缓解鼻塞症状。NPC患者出院后鼻塞发生率、持续时间、严重程度逐渐下降，鼻塞、鼻腔分泌物增多严重影响患者的呼吸功能、睡眠，因此患者出院后鼻腔冲洗的依从性较高，有效的鼻腔冲洗缓解了患者不适感，鼻塞的发生率及严重程度也随之下降。

3.2.4 放射性龋齿 由于放射线对牙周膜的损害及失去涎液的正常保护、牙周局部血液循环障碍等因素，NPC患者出院后普遍存在牙齿疼痛、酸软、疏松、牙龈萎缩等放射性龋齿早期症状。据统计，NPC放化疗患者龋齿早期发生率为49.2%［17］，本研究急性临床期发生率48.8%与之相类似。早期若得到及时有效的护理，可降低放射性龋齿的发生率，但放射性龋齿得不到及时的护理，随时间的延长龋齿数目增多，龋齿程度就越严重。注意口腔卫生，勤漱口，早晚使用含氟化钠牙膏刷牙可以有效防治放射性龋齿、促进牙齿再矿化，提高牙组织硬度。由于口干常持续存在，需终身采用防龋措施。

3.2.5 张口困难 张口受限的高峰期为放疗后急性临床期和晚临床期。究其原因可能在放疗结束早期放射性创伤未得到恢复，患者因疼痛、头面部的蜂窝组织炎和牙周炎等致张口受限，而随时间的延长，急性损伤得到康复，张口受限发生率降低。但是由于颞下颌关节和咬肌群暴露于照射野区内，颞颌关节处吸收剂量高可发生关节硬化，而肌肉经相当剂量照射后可发生退行性变，出现肌肉萎缩纤维化，致使颞颌关节功能障碍［24］，这种退行性病变是漫长、不可逆的，而在晚临床期张口受限又再次达到高峰。其中原发性放射剂量、张口锻炼是影响张口困难的主要因素。放射性张口困难尚无有效的治疗方法，主要是进行功能锻炼。本研究中慢性放射损伤即临床晚临床期并发症在慢性临床期的前1～3年内是其发生的一个低谷期，同时也是进行功能锻炼、防治晚期张口受限的最好时机。但这也恰好是NPC患者锻炼依从性降低的时期，因此临床工作者应根据损伤进展规律，提高患者自我护理、功能锻炼依从性，防治并发症。

3.2.6 颈部纤维化 本研究表明，颈部纤维化发生率随出院时间的增加呈升高的趋势。头颈部软组织受到超负荷的照射剂量后，组织及血管内皮受到损伤，大量纤维蛋白原渗出，在细胞外基质中持续性沉积、机化，血管发生退行性病变，软组织的弹性消失而变硬，导致颈部活动障碍，甚至吞咽困难、呛咳等症状的发生［25］。其退行性病变呈渐进性、不可逆性，因此在放疗早期发生率较低，慢性临床期中的3～5年及5年以上，颈部纤维化发生率会逐渐升高。目前尚无确切有效的治疗手段，系统的转颈锻炼是目前临床用于预防颈部纤维化的主要手段，但患者锻炼的依从性是影响锻炼效果的主要因素。据文献报道，针灸、按摩、微波疗法也具有一定预防作用［26-27］。

3.2.7 头晕头痛 NPC确诊时大多属于中晚期，由于肿瘤侵犯破裂孔、颅底和累及脑膜，脑组织处于放射野区内。脑组织主要为晚损伤组织，其辐射毒副反应机制为内皮细胞损害和微循环障碍，潜伏期长，11个月～9年不等，早期以脑水肿为主，表现为头痛、肢体乏力等症状，后期以放射性脑坏死为特征［24］。放疗后导致头晕头痛因素多且繁杂，严重的中耳炎、鼻窦炎、基础病高血压、失眠等都可造成患者头晕头痛。但放射性脑损伤是主要原因，本研究中头晕头痛晚临床期发生率较高与晚期迟发性脑损伤有关。据报道，放疗后晚期并发症中神经系统损伤可使用神经营养类药物及中药辅助治疗，缓解其相关症状［28］。

3.3 结论 NPC患者出院后常集多种并发症于一身，亟待医护人员关注并提供专业预防和康复指导。本研究结果显示，口干、鼻塞、耳鸣、听力下降、张口困难、颈部纤维化、放射性龋齿、头晕头痛是NPC患者出院后常见的放疗晚期毒副反应，发生率分别为95.3%、43.8%、45.7%、44.7%、17.4%、14.3%、44.7%、20.5%。且随着时间的推移，口干、耳鸣、听力下降仍保持较高的发生率，张口困难、放射性龋齿程度加重；口干、鼻塞程度减轻。临床研究证明，对于NPC患者晚期毒副反应的防治，除了从医疗技术入手外，医学护理的改进、健康宣教的时效性、患者功能锻炼的遵医行为是减轻和减少放疗毒副反应，改善心理环境，提高患者生活质量的关键［12］。因此了解毒副反应发生及发展的变化趋势对NPC患者毒副反应尤其晚期毒副反应的重点防治、延续护理以及提高患者的生活质量有重要意义。

作者贡献：廖婷婷进行文章的构思与设计，撰写论文；廖婷婷、杨丽进行研究的实施与可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；廖婷婷、邱丽燕、黄玉萍进行数据收集；廖婷婷、李琳、孙烯辉进行数据整理，统计学处理；廖婷婷、杨丽、邱丽燕进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。