八种中药注射剂联合紫杉醇和顺铂化疗方案治疗非小细胞肺癌的网状Meta分析

洪晓华，王光耀，刘体勤，符芳，莫春梅，荣震*

肺癌的发病率在所有恶性肿瘤中位列第2位，死亡率占第1位，而非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%［1-2］，是世界上主要的致死性肿瘤之一。大多数NSCLC患者确诊时已经是中晚期，早已错失手术治疗的机会，常通过化疗延长生存期。而化疗本身的毒副作用常会增加患者痛苦，影响其生活质量［3］。目前，紫杉醇联合顺铂同步化疗被广泛应用于NSCLC的治疗，并且临床效果十分显著，但毒副作用发生率较高［4］。而在恶性肿瘤化疗后，应用中药能起到增效减毒和提高生活质量的作用［5］。中药注射剂（CMI）作为中药现代化进程的产物，与西药常规化疗相结合可提高临床疗效。此外临床上已有多项Meta分析对多种CMI辅助化疗方案治疗NSCLC的效果进行分析，结果均提示，CMI能有效提高近期疗效，减少毒副作用，提高生活质量。但缺乏对不同CMI之间直接比较的研究，导致临床医生无法正确地对CMI的治疗价值做出判断，以致临床上难以在选择紫杉醇联合顺铂方案基础上正确选取最佳的中药辅助用药。本研究采用网状Meta分析方法，间接比较临床常用的辅助紫杉醇和顺铂化疗方案治疗NSCLC的8种CMI的疗效和安全性，以期为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 2019年2—5月计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方知识服务平台和维普网（VIP）等数据库，手工补充检索广西中医药大学图书馆关于8种CMI联合紫杉醇和顺铂化疗方案治疗NSCLC的重要会议集和过刊资料，检索均从建库截至2019年3月。中文检索词：注射用艾迪、艾迪液、艾迪注射液、艾迪注射剂、爱迪注射液、爱迪注射剂；复方苦参注射液、复方苦参注射剂；华蟾素注射液、华蟾素注射剂；消癌平注射液、消癌平注射剂；鸦胆子油乳注射液、鸦胆子油乳注射剂；得力生注射液、得力生注射剂；参芪扶正注射液、参芪扶正注射剂；康艾液、康艾注射液、康艾注射剂；非小细胞肺癌、非小细胞肺肿瘤、NSCLC、紫杉醇、顺铂；英文检索词：Aidi，Fufang Kushen，Huachansu，Xiaoaiping，Brucea Oil Emulsion，Delisheng，Shenqifuzheng，Kangai，non-small cell lung cancer，non small cell lung carcinoma，non small cell lung carcinomas，nonsmall cell lung，NSCLC，PTX，DDP。

1.2 纳入标准 （1）研究对象：经病理学检查确诊为NSCLC者［6］。（2）试验组治疗措施：CMI联合紫杉醇和顺铂化疗。对照组治疗措施：辅助紫杉醇和顺铂化疗方案；用药方式和疗程不限。（3）结局指标：近期疗效根据WHO实体瘤疗效评定标准进行评价，包括全部缓解率和部分缓解率［7］。（4）毒副作用：参照WHO标准急性和亚急性毒副反应分级表（度）来评估［8］。（5）生活质量：以国际通用的卡氏（Karnofsky，KPS）评分标准为指标：凡治疗后KPS评分提高10分或以上者为提高，下降10分或以上者为降低（恶化），增加及减少＜10分为稳定［9］。（6）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）或半 RCT。（7）文献报道数据完整。（8）语言：中文或英文。

1.3 排除标准 （1）患者不符合NSCLC诊断标准［6］，或合并其他重大内科疾病，如心、脑、肝、肾损害；（2）干预措施为单纯CMI、单纯西药化疗、其他类型中成药等，或CMI联合其他治疗措施，如针灸、推拿等；（3）不设置对照组或仅为自身对照；（4）临床疗效标准不符，或不能转换为二分类变量运算；（5）文章类型不符，如队列研究、动物实验、临床经验等。

1.4 数据提取 由2位研究者分别筛选文献、提取资料，若意见产生分歧，则第3位研究者介入进行商讨。根据设计的“资料提取表”纳入文献中的基本信息，包括作者、发表年份、国家、性别、年龄、例数、试验组治疗措施、干预组治疗措施、KPS评分、肿瘤分期（TNM分期）、结局指标、分配方法等，并对所用的文献按照干预措施的编码进行整理。

1.5 质量控制 由于所纳入文献均为RCT或半RCT，故参考对照研究的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价标准［10］，评估纳入文献的质量控制，满分为9分，得分越高质量越好。评价指标：（1）研究人群选择：①是否恰当，有独立的确定方法或人员（1分）；②是否是连续或有代表性的系列病例（1分）；③是否是与病例同一人群的对照；④无目标疾病史（端点）（1分）。（2）组间可比性（设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性）：①研究控制了最重要的混杂因素（1分）；②研究控制了任何其他的混杂因素（1分）。（3）暴露因素的测量：①暴露因素的确定（1分）；②采用相同的方法确定病例组和对照组暴露因素（1分）；③病例组和对照组应答率是否相同（1分）。

1.6 文献质量评价标准 根据改良的 Jadad 评价量表［11］，按照随机方法、分配隐藏、盲法及退出或失访4个方面进行量化评分。具体方法：随机（仅描述随机为1分，描述具体随机方法且恰当者为2分）；分配隐藏（只描述随机分配方案为1分，对分配方案进行描述且正确为2分）；盲法（仅描述盲法为1分，采用了完全一致的安慰剂片或类似方法为2分）；退出或失访病例（若描述退出或失访及其原因者为1分），总分为7分，4分以上为高质量研究。

1.7 统计学方法 应用软件Stata 15完成相关证据网络图的绘制，采用R软件gemtc安装包基于贝叶斯框架对相关数据进行Meta分析。总有效率和毒副作用采用OR及其95%可信区间（CI）表示效应量。绘制所有干预措施的等级（Rank，结局指标阳性率数值越大，等级越低；数值越小，等级越高），判断各治疗措施的疗效排序的可能性大小。由于本研究是基于紫杉醇和顺铂化疗方案进行各种CMI联合紫杉醇和顺铂化疗方案的间接比较，因此不需要进行不一致性检验。以P＜0.05和95%CI作为差异有统计学意义的标准（其中当95%CI跨过1时，提示P＞0.05，差异无统计学意义）。

2 结果

2.1 文献检索 共检索到3 173篇文献。将从各数据库检索到的文献题录导入EndNote软件，通过该软件查重，获得325篇文献；经过筛选最终纳入RCT共59篇，其中10个RCT，49个半RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of studies enrollment Study flow diagram

2.2 纳入文献的基本特征 本研究纳入的59篇［12-70］文献均使用随机化原则，其中采用具体随机分配方法的有10篇［12-13，21，31，34，37-38，49，55，67］，其中 7［12-13，21，31，37-38，49］篇文献应用的是随机数字表法，2篇［34，55］应用的是入院顺序随机，1篇［67］应用的是信封抽取法。49 篇［14-20，22-30，32-33，35-36，39-48，50-54，56-66，68-70］仅提及随机。研究中均未采用分配隐藏或盲法；所有研究数据完整，但均未提及选择性报告、其他偏倚。所有研究组间年龄、病程、病情比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）。研究涉及的干预措施共9种，有57篇文献［12-24，26-62，64-70］报道了治疗措施的近期疗效；45 篇文献［12-15，17-32，34-36，38-41，43，45，48-49，52，55，57-58，60-63，65-70］报道了治疗期间发生了白细胞计数减少；46 篇文献［12-15，17，19，22-24，26-31，34-41，43-49，52-61，65-70］报道了治疗期间出现了恶心呕吐现象；43篇文献［13-16，18-24，28-33，35-38，41，44-50，52，54，56，58-64，66-69］报道了在治疗疗程结束后 KPS评分评价生活质量改善情况。纳入文献特征见表1。

2.3 网状Meta分析

表1 纳入文献基本特征Table 1 The characteristics of included studies

（续表1）

2.3.1 干预措施 纳入 57篇文献［12-24，26-62，64-70］，都是双臂研究，9种治疗措施治疗NSCLC近期疗效证据网络见图2；纳 入 45 篇文 献［12-15，17-32，34-36，38-41，43，45，48-49，52，55，57-58，60-63，65-70］，都是双臂研究，9种治疗措施治疗NSCLC白细胞计数减少的证据网络见图 3；纳入 46 篇文献［12-15，17，19，22-24，26-31，34-41，43-49，52-61，65-70］，都是双臂研究，9 种治疗措施治疗NSCLC恶心呕吐现象证据网络见图4；纳入43篇文献［13-16，18-24，28-33，35-38，41，44-50，52，54，56，58-64，66-69］，都是双臂研究，9 种治疗措施治疗NSCLC生活质量改善情况证据网络见图5。

图2 不同治疗方案之间近期疗效情况网状关系图Figure 2 Network relationships of short-term efficacy between different treatment options

图3 不同治疗方案之间白细胞计数减少情况网状关系图Figure 3 Network relationships of different treatment-related leukopenia

图4 不同治疗方案之间恶心呕吐症状网状关系图Figure 4 Network relationships between different treatments-related nausea and vomiting

2.3.2 近期疗效 共纳入 57篇文献［12-24，26-62，64-70］，8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC近期疗效之间各个比较结果的网状Meta分析预测区间图显示：8种CMI与对照组近期疗效间直接比较，鸦胆子油乳注射液、华蟾素注射液、得力生注射液与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），其余5种效果均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；8种CMI间接比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图6）。

2.3.3 白细胞计数减少 共纳入 45篇文献［12-15，17-32，34-36，38-41，43，45，48-49，52，55，57-58，60-63，65-70］，8 种 CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC诱发白细胞计数减少之间各个比较结果的网状Meta分析预测区间图显示：8种CMI与对照组出现白细胞计数减少间直接比较，效果优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；8种CMI之间间接比较，参芪扶正注射液优于苦参注射液，差异有统计学意义（P＜0.05），其余CMI间接比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图7）。

图5 不同治疗方案之间生活质量情况网状关系图Figure 5 Network relationships between different treatments-related quality of life

图6 9种干预措施治疗NSCLC近期疗效的预测区间图Figure 6 Prediction interval of short-efficacy of nine interventions for the treatment of non-small-cell lung cancer

2.3.4 恶心呕吐 共纳入 46 篇文献［12-15，17，19，22-24，26-31，34-41，43-49，52-61，65-70］，8 种 CMI联合紫杉醇和顺铂治疗 NSCLC 出现恶心呕吐症状之间各个比较结果的网状Meta分析预测区间图显示：8种CMI与对照组出现恶心呕吐症状间直接比较，鸦胆子油乳注射液和消癌平注射液与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；其余6种效果优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；8种CMI间接比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图8）。

2.3.5 生活质量 共纳入 43 篇文献［13-16，18-24，28-33，35-38，41，44-50，52，54，56，58-64，66-69］，8 种 CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC提高患者生活质量之间各个比较结果的网状Meta分析预测区间图显示：8种CMI与对照组提高生活质量间直接比较，8种CMI效果优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；8种CMI间接比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图9）。

图7 9种干预措施治疗NSCLC白细胞计数减少的预测区间图Figure 7 Prediction interval of nine interventions for treatment of leukopenia in non-small-cell lung cancer

图8 9种干预措施治疗NSCLC恶心呕吐症状的预测区间图Figure 8 Predictive interval of nine interventions for the treatment of nausea and vomiting in non-small-cell lung cancer

2.3.6 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC提高化疗近期疗效的概率排序 治疗NSCLC提高化疗近期疗效的概率由优到劣排序依次为：紫杉醇+顺铂+华蟾素注射液＞紫杉醇+顺铂+消癌平注射液＞紫杉醇+顺铂+康艾注射液＞紫杉醇+顺铂+艾迪注射液＞紫杉醇+顺铂+参芪扶正注射液＞紫杉醇+顺铂+苦参注射液＞紫杉醇+顺铂+得力生注射液＞紫杉醇+顺铂+鸦胆子油乳注射液＞紫杉醇+顺铂，详见表2。

2.3.7 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC能降低化疗引起白细胞计数减少发生的概率排序 治疗NSCLC能降低白细胞计数减少发生的概率由优到劣排序依次为：紫杉醇+顺铂+华蟾素注射液＞紫杉醇+顺铂+消癌平注射液＞紫杉醇+顺铂+参芪扶正注射液＞紫杉醇+顺铂+得力生注射液＞紫杉醇+顺铂+艾迪注射液＞紫杉醇+顺铂+鸦胆子油乳注射液＞紫杉醇+顺铂+苦参注射液＞紫杉醇+顺铂+康艾注射液＞紫杉醇+顺铂，详见表3。

2.3.8 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC能减少化疗引起恶心呕吐症状发生的概率排序 治疗NSCLC能减少化疗引起恶心呕吐症状发生的概率由优到劣排序依次为：紫杉醇+顺铂+参芪扶正注射液＞紫杉醇+顺铂+得力生注射液＞紫杉醇+顺铂+消癌平注射液＞紫杉醇+顺铂+华蟾素注射液＞紫杉醇+顺铂+苦参注射液＞紫杉醇+顺铂+鸦胆子油乳注射液＞紫杉醇+顺铂+康艾注射液＞紫杉醇+顺铂+艾迪注射液＞紫杉醇+顺铂，详见表4。

图9 9种干预措施治疗NSCLC提高生活质量的预测区间图Figure 9 Prediction interval of 9 interventions for improving quality of life in non-small-cell lung cancer

表2 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC提高化疗近期疗效的概率排序表Table 2 Ranking table of the probability of eight CMI-assisted paclitaxel plus cisplatin in the treatment of NSCLC to improve the short-term efficacy of chemotherapy

2.3.9 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC改善化疗生活质量的概率排序 治疗NSCLC改善化疗生活质量的概率由优到劣排序依次为：紫杉醇+顺铂+康艾注射液＞紫杉醇+顺铂+鸦胆子油乳注射液＞紫杉醇+顺铂+消癌平注射液＞紫杉醇+顺铂+得力生注射液＞紫杉醇+顺铂+华蟾素注射液＞紫杉醇+顺铂+艾迪注射液＞紫杉醇+顺铂+参芪扶正注射液＞紫杉醇+顺铂+苦参注射液＞紫杉醇+顺铂，详见表5。

2.3.10 小样本效应检测 59篇文献均提及随机，但仅有10篇文献具体描述随机方法［12，13，21，31，34，37，38，49，55，69］；所有文献未提及盲法；所有文献没有不完整结局报道（没有随访，治疗失败自动出院的患者）。白细胞计数减少和出现恶心呕吐症状所纳入的文献，漏斗图对称性较差，存在一定发表偏倚；近期疗效和生存质量所纳入的文献漏斗图基本对称，发表偏倚不明显（见图10～13）。

3 讨论

目前紫杉醇和顺铂化疗方案被常用于治疗NSCLC。顺铂是通过阻碍靶细胞DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞生长的细胞非特异性药物；紫杉醇是一种由植物提取的可阻止细胞分裂的细胞毒类抗肿瘤药物。两种药物联合使用一定程度上可以增强药效，但是会产生较多毒副作用［70］。相关研究显示，CMI联合化疗方案在治疗NSCLC方面，不仅具有增效减毒作用，还可以提高患者的生活质量［5］。本研究采用贝叶斯网状Meta分析方法对8种CMI联合化疗方案治疗NSCLC的效果进行比较，从而对选择紫杉醇和顺铂化疗方案基础上正确选取最佳的CMI辅助治疗进行循证医学优化。因考虑本次研究所纳入研究干预措施为CMI，不同医院不同研究团队的中医水平不一致等客观原因，同时由于临床上不管中医还是西医在中医药的选择方面均需遵循辨病论治和辨证论治相结合，故未将NSCLC进一步进行中医证型分析，并将未进行辨证仅选用CMI的研究纳入了网状Meta模型进行分析。同时所纳入CMI研究均是基于紫杉醇和顺铂化疗方案进行，从而说明各种CMI间接比较时，拥有较好的参照措施，可在当前基础上进行一定程度的间接比较。

表3 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC降低化疗引起白细胞计数减少发生的概率表Table 3 Ranking table of eight CMI-assisted paclitaxel combined with cisplatin to reduce the possibility of developing chemotherapy-induced leukopenia in NSCLC

表4 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC能减少化疗引起恶心呕吐症状发生的概率排序表Table 4 Ranking table of eight CMI-assisted paclitaxel combined with cisplatin for reducing the possibility of developing chemotherapy-induced nausea and vomiting symptoms in NSCLC

本研究结果显示，鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液、苦参注射液、华蟾素注射液、得力生注射液、消癌平注射液、康艾注射液、参芪扶正注射液联合紫杉醇和顺铂化疗方案治疗NSCLC在增强临床疗效、降低毒副作用发生率方面优于紫杉醇和顺铂化疗方案，与相关研究结果一致［5，71-77］。在提高化疗近期疗效、降低白细胞计数减少方面，华蟾素注射液效果优于其他7种CMI，可能是因为华蟾素注射液主要是中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍皮的提取物，吲哚类生物碱和甾类强心苷可以通过抑制肿瘤细胞核酸代谢以及干扰DNA和RNA的合成，从而阻碍了细胞有丝分裂，并直接参与杀伤癌细胞［72］。在减少化疗引起恶心呕吐症状发生方面，参芪扶正注射液效果优于其他7种CMI，与盛蕾等［78］研究结果不一致，可能是因为NSCLC的TNM分期/研究对象年龄不同。在提高化疗生活质量方面，康艾注射液效果优于其他7种CMI，与何曦冉等［79］研究结果一致，但与田金徽等［80］研究结果不一致，可能与相关研究纳入文献质量均较低有关。

表5 8种CMI联合紫杉醇和顺铂治疗NSCLC改善化疗生活质量的概率排序表Table 5 Ranking table of eight CMI-assisted paclitaxel plus cisplatin for improving health-related quality of life impaired by chemotherapy in NSCLC

图10 9种干预措施治疗NSCLC近期疗效的比较—校正漏斗图Figure 10 Adjusted funnel plot of comparison of the short-term effects of nine interventions in the treatment of non-small-cell lung cancer

图11 9种干预措施治疗NSCLC白细胞计数减少的比较—校正漏斗图Figure 11 Adjusted funnel plot of comparison of nine interventions for treatment of leukopenia in non-small-cell lung cancer

图12 9种干预措施治疗NSCLC出现恶心呕吐的比较—校正漏斗Figure 12 Adjusted funnel plot of comparison of nine interventions for the treatment of nausea and vomiting in non-small-cell lung cancer

图13 9种干预措施治疗NSCLC提高生活质量的比较—校正漏斗图Figure 13 Adjusted funnel plot of comparison of nine interventions in the treatment of non-small-cell lung cancer to improve quality of life

综上所述，部分CMI联合紫杉醇和顺铂化疗方案治疗NSCLC优于单纯使用紫杉醇和顺铂化疗方案，并且以华蟾素注射液联合紫杉醇和顺铂化疗方案作为此类治疗方案的最佳选择。但由于本研究局限于所纳入的文献全部是中文文献，且RCT数量较少，可能存在地域的偏倚；纳入文献存在风险偏倚，方法学质量较差；原始文献大多是半RCT。因此，谨慎看待排序结果，需要今后设计合理、方法得当的RCT给予证实。

作者贡献：洪晓华进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，撰写论文；王光耀、刘体勤、符芳进行数据收集、整理；洪晓华、王光耀进行结果的分析与解释；莫春梅负责文章的质量控制及审校；荣震对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。