血栓弹力图监测指导高危静脉血栓栓塞症肿瘤病人早期临床治疗的效果及预后观察

王玮，张为强，叶维洁，王玉树

作者单位：上海市静安区市北医院肿瘤科，上海200435

住院和接受积极治疗的肿瘤病人是静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）发生的高危人群［1］。国外循证医学研究发现，肿瘤病人发生血栓的风险升高4.1倍，而化疗者则升高6.5倍［2］。VTE是住院肿瘤病人的第二大死因，仅次于肿瘤本身，尸检显示肿瘤病人VTE率高达50%［3］。所有住院肿瘤病人应进行VTE风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的、活动量不足以减少静脉血栓栓塞的危险（如卧床）或属于静脉血栓栓塞高危病人的所有肿瘤住院病人（或临床疑似肿瘤病人），应进行预防性抗凝治疗，抗凝治疗时间应贯序整个住院期间［4-5］。目前肿瘤相关VTE的风险评分系统较多，但可供预测、监测生物学指标较少。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）是1948年由德国人Hartert发明的一种通过采集全血样本监测凝血功能动态变化的方法，在预防血栓、监测抗凝药物的使用情况等方面显示出巨大优势和潜力［6-7］，但其在国内肿瘤领域的应用和研究较少。鉴于此，本研究通过VTE风险评分系统预筛出VTE高危肿瘤病人，在TEG监测下采用药物进行干预，旨在探讨TEG监测在指导高危VTE肿瘤病人早期临床治疗及预后预测的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2016年1月至2019年1月期间上海市静安区市北医院收治的168例高危VTE住院肿瘤病人临床资料进行回顾性分析，根据治疗方法不同分为观察组和对照组。观察组82例，对照组86例。两组性别、年龄、肿瘤类型等一般资料比较，均差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组高危静脉血栓栓塞症（VTE）肿瘤病人一般资料比较

纳入标准：（1）经病理和/或细胞学明确诊断的恶性肿瘤住院病人；（2）Caprini评分［8］≥5分；（3）综合凝血指数（Comprehensive coagulation index，CI）＞3；（4）预计生存期≥3个月。排除标准：（1）具有机械性预防禁忌证者；（2）具有抗凝治疗禁忌证者；（3）具有抗血小板治疗禁忌证者；（4）已存在出血者或有出血倾向者；（5）危重病人。

本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，所有病人或近亲属知情并同意。

1.2治疗方法对照组采用间歇性气囊加压装置（IPC）治疗，于术后开始至病人能下床活动，应用IPC（深圳原位医疗设备有限公司），该泵压力范围为50～60 mmHg，循环时间60 s，每次30 min，每日2次。

观察组采用IPC治疗，并在TEG监测下进行抗凝+抗血小板治疗，采集病人空腹静脉血，采用TEG5000血栓弹力图仪（美国Haemoscope公司）获得各参数数据，根据参数值进行用药。凝血时间（Reaction time，R）缩短时，采用低分子肝素2 000～5 000 U进行抗凝治疗，每日1次皮下注射。最大振幅（Maximum amplitude，MA）增大时，加用拜阿司匹林100 mg（拜耳医药保健有限公司生产，生产批号BJ45551、BJ48513）进行抗血小板治疗。IPC治疗同对照组。

1.3观察指标随访时间为3个月，每2周复查1次。随访终点为有症状VTE发生及出血出现。统计达到研究终点后两组VTE发生率及出血发生率。VTE包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）。记录随访终点时，每个病人TEG检测各项指标：R、血液凝固时间（K）、MA和CI。

1.4统计学方法应用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量数据服从正态分布，用x±s表示，方差齐，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验。计数数据用例数（%）表示，组间比较行χ2检验或连续性校正χ2检验。多因素分析采用logistic多元回归模型。采用受试者工作特征曲线（ROC）评价R值、CI值对接受治疗高危VTE肿瘤病人VTE发生的预测价值。检验水准α＝0.05，均为双侧检验。

2 结果

2.1两组VTE发生率比较观察组VTE发生率低于对照组（P＜0.05），见表2。

2.2两组出血情况比较观察组出血发生率与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.3VTE组、出血组及无VTE/出血组TEG指标比较三组R、MA及CI值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），VTE组R值低于无VTE/出血组，MA及CI值高于无VTE/出血组（P＜0.05），出血组R、MA高于无VTE/出血组，CI值低于无VTE/出血组（P＜0.05），见表4。

表2 两组高危静脉血栓栓塞症（VTE）肿瘤病人VTE发生率比较/例（%）

表3 两组高危静脉血栓栓塞症（VTE）肿瘤病人出血情况比较/例（%）

表4 静脉血栓栓塞症（VTE）组、出血组及无VTE/出血组血栓弹力图（TEG）指标比较/±s

表4 静脉血栓栓塞症（VTE）组、出血组及无VTE/出血组血栓弹力图（TEG）指标比较/±s

注：R为凝血时间，K为血液凝固时间，MA为最大振幅，CI为综合凝血指数。与无VTE/出血组比较，aP＜0.05

CI 3.63±1.28a 0.92±0.45a 2.04±0.96 13.218 0.000组别VTE组出血组无VTE/出血组F值P值例数25 4 139 R/min 5.58±2.14a 12.30±1.08a 7.35±1.36 10.382 0.000 K/min 1.88±0.76 2.09±0.81 2.06±0.93 0.527 0.564 MA/mm 65.43±12.42a 68.15±10.89a 60.43±8.66 1.432 0.047

2.4接受治疗高危VTE肿瘤病人发生VTE的多因素分析以是否发生VTE为因变量（是＝1，否＝0），将连续性变量R、K、MA、CI作为自变量，行逐步logistic回归分析，结果显示低R值、高CI值是影响接受治疗高危VTE肿瘤病人VTE发生的独立危险因素，见表5。

表5 接受治疗高危静脉血栓栓塞症（VTE）肿瘤病人168例发生VTE的多因素logistic回归分析

2.5TEG指标预测接受治疗高危VTE肿瘤病人VTE发生的价值R值和CI值对接受治疗高危VTE肿瘤病人VTE发生的预测具有一定价值，见表6和图1。

表6 血栓弹力图（TEG）指标预测接受治疗高危静脉血栓栓塞症（VTE）肿瘤病人168例VTE的价值

3 讨论

目前风险评估系统在宣教、筛查、预防和预测肿瘤预后等方面得到了初步的应用，但在预防VTE治疗过程中，缺少动态评估的工具或生物标志物［9］。恶性肿瘤病人发生血栓的病理生理机制十分复杂，其可通过多种机制破坏机体的凝血、抗凝、纤溶系统的平衡性，使机体更易处于“易栓状态”。恶性肿瘤病人VTE形成的主要机制是静脉血流淤滞、静脉血管壁损伤、血液高凝状态，其中肿瘤细胞引发的高凝状态是重要的因素。肿瘤细胞能够通过表达促凝血蛋白，主要包括组织因子、黏附分子、细胞因子、癌症促凝物质等作用于凝血系统［10-12］。此外，基础疾病、抗肿瘤治疗等可以使高凝状态更为显著［13］。因此对恶性肿瘤病人进行凝血功能及纤溶功能的全面评估，可能对VTE的早诊断、早预防和早治疗有重要的意义。

传统的凝血功能只反映内源性、外源性凝血途径及纤维蛋白溶解的部分情况，反映凝血或纤溶过程中一个点或部分变化，且不能确定血小板功能及纤溶系是否正常［14］。TEG通过采集全血样本测定凝血功能，原理是基于凝血过程的最终结果是形成血凝块，而血凝块的物理特性（形成速率、血凝块强度和稳定性）决定是否具有正常凝血功能。TEG作为新型凝血工具，反映单个血样的整体凝血功能，包括凝血激活，凝血酶生成，纤维蛋白的形成和聚合，血小板活化，血小板-纤维蛋白的相互作用等，得出的结果更接近体内凝血的发生、发展［15-16］。

王涛［17］在TEG指导下采用低分子肝素钙预防高血压脑出血病人术后DVT发生，结果显示，观察组DVT发生率为5.7%，对照组DVT发生率为26.4%，两组DVT发生率差异有统计学意义，认为TEG指导下应用低分子肝素钙能有效预防高血压脑出血病人术后DVT的发生。郭淑芸等［18］研究以下肢静脉曲张术后病人为研究对象，对照组进行常规治疗与护理，观察组在对照组基础上根据TEG监测数据给予低分子肝素钙治疗，结果显示观察组DVT发生率0.93%，明显低于对照组的8.33%，观察组出血发生率与对照组差异无统计学意义，提示TEG监测下进行低分子肝素钙治疗有利于降低下肢静脉曲张术后DVT发生率，且不会增加出血风险。但目前国内关于TEG监测指导高危VTE肿瘤病人早期临床治疗的研究尚少，本研究观察组在采用IPC预防血栓基础上，还在TEG指导下进行抗凝及抗血小板治疗，结果显示，观察组VTE发生率显著低于对照组，而两组出血发生率差异无统计学意义，提示TEG监测指导高危VTE肿瘤病人早期临床治疗，不仅可明显降低VTE发生率，还不会明显增加出血发生率，更有利于病人预后。

R、K、MA和CI值是TEG监测常用指标。R是指从凝血系统启动直到纤维蛋白凝块形成之间的一段潜伏期，可反应凝血因子活性。K是血块形成时间及速率，可反应纤维蛋白原的功能和水平。MA是血凝块的最大强度或硬度，受纤维蛋白原（约20%）及血小板的数量及功能（约80%）影响。CI是由R、K、MA等综合推算出，可反映凝血的综合状态，CI＞3提示高凝，CI＜-3提示低凝［19-20］。本研究结果发现，VTE组R值显著低于无VTE/出血组，MA及CI值显著高于无VTE/出血组，出血组R、MA显著高于无VTE/出血组，CI值显著低于无VTE/出血组，R和CI值是预测高危VTE肿瘤病人术后VTE发生的独立因素。分析原因，TEG的各指标中，R值最易受低分子肝素影响，本研究也是根据病人术后R值变化进行抗凝治疗，R值越高或CI值越低，代表凝血时间越长，易发生出血，R值越低或CI值越高，代表凝血时间越短，易发生VTE，所以R值和CI值与VTE或出血的发生密切相关。进一步经ROC曲线分析发现，R值和CI值对高危VTE肿瘤病人VTE发生均有较高预测价值。

综上所述，TEG可全面反映个体凝血全貌，帮助判断是否存在凝血障碍，可床旁使用，给行动不便的病人带来极大便利，且操作简单，易于在基层医院推广。在TEG监测指导下，对高危VTE肿瘤病人进行早期抗凝治疗能有效预防术后VTE发生，且不会明显增加出血风险，安全有效。且TEG监测指标R值和CI值可预测治疗终点VTE和出血的发生，是预防肿瘤相关VTE治疗的潜在有效生物标志物。本研究由于出血例数较少，未对影响出血的危险因素及预测出血的ROC曲线进行分析，今后需扩大样本量，完善研究。

（本文图1见插图6-4）

图1 血栓弹力图（TEG）指标预测接受治疗高危静脉血栓栓塞症（VTE）肿瘤病人168例的受试者工作特征曲线（ROC）分析