肝型肝豆状核变性病人血尿酸水平变化及其与肝功能和凝血常规指标相关性研究

郝文杰，杨文明

作者单位：1安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥230031；

2安徽中医药大学第一附属医院脑病科，安徽 合肥230031

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称威尔逊病（Wilson disease，WD），于1912年由Samuel A.K.Wilson首先系统描述，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病［1］。目前该病在中国、日本等亚洲国家发病率相对较高，欧美国家发病率较低。本病的患病率各国报道不一，大多在1/10万～1/3万，人群携带者约为1/90［2］。我国流行病学调查研究表明，HLD的发病率达到1.96/10万，患病率约为5.87/10万［3］。根据病人临床表现本病可以分为脑型HLD、肝型HLD、其他型和混合型四型［4］。本病除了铜代谢障碍之外，往往还存在着体内其他物质代谢的异常。为了观察其变化、揭示临床意义，现将研究观察的50例肝型HLD病人血尿酸水平的变化及其与肝功能和凝血常规指标之间的相关性结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2017年8月至2018年8月就诊于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心肝型HLD病人50例，作为HLD组；选取健康人群30例作为健康组。纳入的50例HLD病人均符合肝型HLD的诊断标准：疾病HLD诊断标准参照国家卫生和计划生育委员会“十三五”规划教材《神经病学》［4］第2版中的诊断标准，临床分型标准采用《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》［5］中肝型诊断标准。HLD组：男27例，女23例，年龄（10.1±3.2），范围为7～15岁，病程（0.8±0.1），范围为0.5～1.0年，并且根据Child-Pugh肝功能分级标准［6］，按照病情的程度分为轻度21例；中度18例；重度11例。健康组：男16例，女14例，年龄（11.1±4.5）岁，范围为7～15岁。两组人群的性别比例、年龄构成经检验差异无统计学意义（P＞0.01）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2纳入标准（1）符合HLD的诊断标准；（2）符合肝型HLD的诊断标准；（3）符合肝功能Child-Pugh分级标准；（4）年龄＜15岁；（5）病人或近亲属签署知情同意书者。

1.3排除标准（1）排除脑型、及其他型HLD的病人；（2）年龄≥15岁；（3）继发性肝损害的；（4）有严重心、肾功能不全及有精神症状者。

1.4观察指标入组研究对象均在空腹10 h以上，于住院次日空腹，采静脉血查下述血指标。（1）血尿酸；（2）肝功能：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素、白蛋白；（3）凝血常规：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）；（4）临床表现：有无黄疸、腹水、肝性脑病。

1.5统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s形式表示，两组数据的比较采用两独立样本t检验；三组数据的比较采用单因素方差分析，当方差分析结果表明差异有统计学意义时，再进一步采用SNK法进行两两比较。相关性分析采用Pearson相关分析。P＜0.05（两两比较时P＜0.01）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1HLD组中血尿酸水平的变化与健康组比较与健康组（257.1±47.53）μmol/L相比，HLD组中血尿酸水平（127.28±25.55）μmol/L显著降低（t＝-15.9，P＜0.01）。

2.2HLD组中不同病情程度病人血尿酸水平之间比较HLD组中轻、中、重度三种不同病情程度之间血尿酸的水平（150.24±21.27）μmol/L、（117.33±9.37）μmol/L和（99.73±5.02）μmol/L明显不同，随着病情程度的加重，血尿酸的水平逐渐降低（F＝23.20，P＜0.01）。

2.3HLD组中肝功能、凝血常规指标的变化与健康组比较与健康组相比，HLD组中AST、ALT及PT水平显著升高（P＜0.05）；总胆红素、白蛋白、APTT、TT及FIB水平差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.4HLD组中不同病情程度病人肝功能、凝血常规指标水平之间比较HLD组中轻、中、重度三种不同病情程度之间AST、ALT及PT的水平明显不同，随着病情程度的加重，其水平逐渐升高（P＜0.05）。详见表2。

2.5HLD组中血尿酸水平与肝功能、凝血常规指标Pearson相关分析HLD组中血尿酸水平变化与肝功能、凝血常规指标存在的相关性：血尿酸与AST存在高度负相关（P＜0.05），与ALT及PT存在中度负相关（P＜0.05），与总胆红素存在低度负相关（P＜0.05）；与白蛋白存在中度正相关（P＜0.05）。详见表3。

表3 肝豆状核变性（HLD）组中病人血尿酸水平与肝功能、凝血常规指标的Pearson相关分析

表1 肝豆状核变性（HLD）组与健康组肝功能、凝血常规水平的变化比较/±s

表1 肝豆状核变性（HLD）组与健康组肝功能、凝血常规水平的变化比较/±s

注：AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶，PT为凝血酶原时间，APTT为活化部分凝血活酶时间，TT为凝血酶时间，FIB为纤维蛋白原

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表2 肝豆状核变性（HLD）组中不同病情程度病人肝功能、凝血常规水平之间比较/±s

表2 肝豆状核变性（HLD）组中不同病情程度病人肝功能、凝血常规水平之间比较/±s

注：AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶，PT为凝血酶原时间，APTT为活化部分凝血活酶时间，TT为凝血酶时间，FIB为纤维蛋白原。与轻度相比较，aP＜0.01；与中度相比较，bP＜0.01

组别轻度组中度组重度组F值P值FIB/（g/L）3.08±0.56 2.84±0.58 2.24±0.36 2.13 0.34例数21 18 11 AST/（U/L）33.57±5.36 43.66±2.89a 61.45±6.11ab 121.08＜0.01 ALT/（U/L）37.29±4.10 48.22±5.29a 74.01±9.44ab 134.69＜0.01总胆红素/（μmol/L）11.29±3.12 9.89±2.63 19.09±2.02ab 42.05＜0.01白蛋白/（g/L）43.71±3.96 41.83±2.26 33.00±4.02ab 36.16＜0.01 PT/s 14.05±2.36 15.67±1.94a 18.91±2.07ab 18.41＜0.01 APTT/s 30.71±4.23 29.89±5.24 29.82±5.51 0.19 0.83 TT/s 11.60±2.89 12.27±0.65 13.34±1.39 3.04 0.12

3 讨论

肝型HLD病人最主要的脏器损害在肝脏，其次有可能潜在的影响到肾脏［7］。肝脏是人体进行铜离子代谢的主要器官，HLD病人由于ATP7B基因突变，不能驱除体内过剩的铜［8］。随着时间的推移铜离子在肝细胞内的沉积逐渐增多，从而出现肝细胞的变性坏死［9］。电镜下可见肝细胞内线粒体嵴消失、质体致密、粗面内质网断裂［10］。肾脏受损的主要表现为铜离子在近端肾小管和肾小球堆积，导致肾小管，尤其是近端肾小管上皮细胞受损［11］。电镜下可见近端曲小管上皮细胞的间隙显著变大，肾小管上皮细胞线粒体出现不同程度的密度增加，部分中心呈空泡样变性，嵴模糊不清［12］。

血尿酸的生成与代谢在体内处于动态平衡［13］。体内尿酸的合成途径主要嘌呤代谢在肝脏内进行一系列的氧化反应而生成。其中最主要的步骤为次黄嘌呤核苷酸（IMP）肝脏中进行三步氧化反应，依次生成次黄嘌呤、黄嘌呤、尿酸［14］。研究表明，肝脏损伤的程度越大，酶的活性将越低，尿酸的生成将越少［15］。人体内尿酸的代谢途径主要由肾脏代谢通过尿液排出体外，少数通过粪便和汗液排出［16］。其中经过肾脏代谢时，部分尿酸会通过肾小管的重吸收功能回到血液中。此过程主要由肾小管中的尿酸盐转运体——URAT1参与，该蛋白只特异地表达在肾脏近曲小管上皮细胞的刷状缘侧，负责大部分的肾小管上皮细胞对尿酸的重吸收，该过程是一个主动运输的过程，需要消耗线粒体中所提供的能量［17］。肾小管上皮细胞的受损，基膜增厚，细胞刷状缘消失，结构紊乱，会影响URAT1对血尿酸的跨膜运输；细胞质内线粒体密度增加，导致线粒体合成的ATP减少，进而会影响对尿酸的主动运输过程［18］。相关文献报道，HLD病人肾脏受损时，其血尿酸的水平减低［19］。

本研究观察了50例肝型HLD病人血尿酸水平变化及其与肝功能和凝血常规指标相关性。HLD组与健康组相比，血尿酸的水平显著降低，AST、ALT及PT的水平均显著增高；HLD组中不同程度病情病人的血尿酸、AST、ALT及PT水平的差异有统计学意义，重度组中总胆红素及白蛋白的水平与轻、中度组相比差异有统计学意义；血尿酸与AST存在高度负相关，与ALT及PT存在中度负相关，与总胆红素存在低度负相关，与白蛋白存在中度正相关；肝脏受损程度的越重，血尿酸的水平越低。因此血尿酸水平的变化可以间接反映肝型HLD的肝功能损害的程度。从某种程度上来说，肝型HLD病人血尿酸的水平的变化可以间接的作为病情的评判指标之一，提示我们临床医生对肝型HLD病人血尿酸水平变化的观察有着重要的意义。