沙利度胺联合替吉奥同步放化疗治疗食管癌的临床效果及对患者血清VEGF的影响

施朕善 徐珊珊 王强强 陈 阳 刘建刚

食管癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，尽管近年来在诊断及治疗方面有所进展，但因其发病率高、侵袭性强，多数患者就诊时已经失去手术机会，因此预后较差，死亡率位居恶性肿瘤第4位[1]。同步放化疗作为食管癌除手术之外的主要治疗手段，虽然近年来对放疗靶区范围缩小及放疗剂量减少已达成共识，但其仍具有较强毒性,治疗过程容易中断，尤其是老年食管癌患者，因此寻找低毒的同步放化疗方案具有实际意义。血管生成在实体瘤发生、发展过程中扮演着重要角色[2]，而沙利度胺具有抗血管生成作用[3]。我们采用沙利度胺联合替吉奥同步化放疗治疗食管癌，观察其近期疗效及副反应，并监测其对患者血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集 2016 年1月至2019 年 3月亳州市人民医院接受食管癌同步放化疗的食管癌患者 74 例，男性39例、女性35例，年龄 41～75岁，平均年龄(60±4.5)岁；病变位于食管颈段5例，上段26例，中段31例，下段12例；参照 AJCC第 7 版食管癌临床分期标准进行分期，其中Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 28 例，Ⅲ期 41 例。纳入标准:①所有患者均经病理学诊断为食管鳞癌。②均为ⅠB～Ⅲ期未接受手术的患者。③所有患者 KPS大于60分。④排除食管出血与穿孔、肝肾功能不全、自身免疫性疾病、严重感染性疾病和严重心肺疾病者。⑤所有患者均知情同意，本研究获得医院医学伦理委员会通过。⑥预期生存在3 个月以上。将 74 例患者随机分为观察组 40例及对照组 34 例，2组患者性别、年龄、病变位置、病变长度、分期差异均不具有统计学意义。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗 2组患者均接受三维调强放射治疗(IMRT)。双源螺旋 CT 下扫描定位，CT 增强扫描层厚 3 mm，采用热塑体模或真空袋固定患者体位，肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)包括食管原发肿瘤 GTV-p 及累及淋巴结 GTV-nd。CTVp为GTV上下外放 3 cm，前后左右外放 0.5 cm，按解剖结构适当修改。临床靶区(clinical target volume，CTV)为食管原发灶GTV上下方各外放3～4 cm，四周各外放0.5 cm，并纳入相应的淋巴引流区；计划靶区在CTV 基础上各外放0.5 cm。勾画危及器官并严格进行剂量限制：肺Dmean≤13 Gy，双肺 V20≤25%，双肺 V30≤20%；心脏V40≤30%；脊髓Dmax≤40 Gy。处方剂量为95%的PTV，PGTV 总剂量6 020 cGy/28 fx，PTV总剂量5040 cGy/28 fx。每周放疗 5 次。

1.2.2 化疗 观察组患者口服替吉奥胶囊40 mg/次，每日2次，d1～d14，每21天重复，与放疗同时进行。沙利度胺100 mg/d于第1周睡前服用,第2周时逐渐增量至200 mg/d,至放疗结束。对照组患者静脉应用PF方案(5-Fu 1 g/m2，d1～d4;DDP 75 mg/m2，分3天;每28天重复)，分别在放疗第1周和第5周时给药,共2周期。同时给予止吐、护胃、营养支持等对症治疗，每周监测血常规，每2周监测肝肾功能等。

1.2.3 生活质量及不良反应评定 生活质量评定采用癌症患者生命质量测定量表EORTC QLQ-C30(V3.0)中文版进行评估，治疗前3天内及治疗结束3天内各评估1次，不良反应评定采用WHO抗癌药物不良反应分级标准。

1.2.4 疗效评价及观察指标 采用实体肿瘤的疗效评价标准(1.1版)(RECIST)评价疗效，放疗结束4周后进行。分别于治疗前3天内及放疗后4周，采用双抗体夹心ELISA法检测患者血清VEGF水平。

1.3 统计分析

统计学处理应用社会科学统计软件包22.0(Statistical Product and Service Solutions22.0,SPSS 22.0)，计量资料首先进行方差齐性检验，方差齐者采用t检验或方差分析，不齐者采用校正t检验。计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组近期疗效结果

2组ORR、DCR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者近期疗效比较(例，%)

2.2 2组患者治疗前后血清VEFG水平变化

观察组与对照组在治疗前VEGF水平大致相同，治疗后2组VEGF水平均较治疗前显著下降，且观察组下降较对照组显著，差异具有统计学意义，见表2。

表2 2组患者治疗前后血清VEFG水平变化

2.3 2组不良反应的比较

2组不良反主要集中在消化道反应、骨髓抑制、放射性食管炎。观察组消化道反应发生概率较低且主要为Ⅰ～Ⅱ度，较对照组明显减轻(Z=-3.009，P=0.003)；观察组方案对骨髓的影响较对照组方案小(Z=-4.095，P<0.01)；2组放射性食管炎发生情况相仿(Z=-0.939，P=0.348)。见表3。

表3 2组不良反应的比较(例，%)

2.4 2组患者治疗前后生活质量的比较

治疗前观察组与对照组的生活质量在各个维度上均无明显差异。治疗后对照组的躯体功能、情绪功能较治疗前有所下降(P<0.05)，角色功能、社会功能、认知功能无明显变化(P>0.05)；治疗后观察组的躯体功能、角色功能、社会功能较前有所提升，情绪功能、认知功能较前无明显变化。2组治疗后，观察组在躯体功能、情绪功能及角色功能上得分均高于对照组，差异有统计学意义，见表4。

表4 2组患者治疗前后生存质量的比较分)

注：a为与治疗后比较，P<0.05。

3 讨论

食管癌是最常见的消化道肿瘤之一，早期筛查工作开展使得越来越多早期食管癌被发现，但仍有很多患者发现时已处于局部晚期或晚期，错失了手术机会。同步放化疗是非手术食管癌的重要治疗手段，虽然新的放疗技术具有较高的靶区适合度及剂量分布均匀性[4-5]，但是其副反应仍使很多患者治疗中断。因此对现有同步放化疗方案进一步优化具有现实意义。

血管内皮生长因子(VEGF)在食管癌血管的生成中起着至关重要的作用，肿瘤的发展直接与血管的生成有关,VEGF 可能参与了食管癌血管形成过程，并与转移、侵袭可能相关[6]。食管癌放射抵抗的主要原因是放射诱导的VEGF的异常分泌，其促进肿瘤血管生成并保护肿瘤血管免受辐射相关损伤。VEGF的表达与肿瘤血管侵犯，淋巴结转移和预后不良密切相关[7]。VEGF与内皮细胞膜上的血管内皮生长因子受体(VEGF-R)结合，启动肿瘤血管生成，最终导致血管生成和淋巴管生成以及随后的放射抵抗。肿瘤组织内VEGF表达水平与其放射敏感性呈负相关，抗血管生成联合放化疗可以作为治疗食管癌的策略之一[8-11]。

沙利度胺可以下调肿瘤VEGF、碱性纤维细胞生长因子(b-FGF)的水平，并具抗肿瘤增生和转移以及免疫调节作用[12-13]，应用沙利度胺抗血管生成已成为多种肿瘤治疗的手段之一。沙利度胺能够修复过剩的内皮细胞和血管周围细胞，改善肿瘤血管的扭曲，从而使化疗药物更好地透过血管到达肿瘤组织，发挥化疗增敏作用[14]。该药物还具有止吐、改善食欲等功能，进而可以减轻同步放化疗过程中出现的消化道反应。

替吉奥胶囊含有替加氟、奥替拉西甲、吉美嘧啶 3 种成分，在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系作用下转变为5-Fu起抗肿瘤作用，具有5-Fu血药浓度时间长、胃肠道反应轻、服用方便等优点。替吉奥通过诱导内皮细胞凋亡及抑制辐射诱发的缺氧诱导因子-1(HIF-1) 发挥放疗增敏作用。研究发现在食管癌的同步放化疗中，HIF-1高表达的患者局部控制率较低，且无进展生存期较短，替吉奥可以作为食管癌放疗的增敏药物[15-16]。

本研究采用沙利度胺联合替吉奥同步放疗治疗食管癌，与PF方案同步放化疗治疗食管癌近期有效率相似，其远期疗效有待进一步随访。观察组及对照组均能降低血清VEGF水平，且观察组降低更为显著，具有统计学意义，表明沙利度胺联合放化疗对VEGF具有更强的抑制作用。2组均出现不同程度的副反应，观察组副反应明显较轻，耐受性尚可。我们观察到应用沙利度胺联合替吉奥同步放疗治疗食管癌，对患者的近期生活质量影响较小，且部分维度能够获得更好评分，患者依从性较好。

综上所述，沙利度胺联合替吉奥同步放化疗治疗食管癌具有较好的疗效，与PF方案相比副反应较轻，且未明显降低患者近期生活质量，应当进一步研究更强抗血管生成药物(如恩度、安罗替尼等)与同步放疗联合治疗食管癌的可行性，获得更多临床证据，寻找更高效、低毒的治疗方案，进而进行临床推广。