25-羟基维生素D与脑梗死患者预后的相关性

冯彩霞 乌兰 王增帅 高丽芝 王惠珍

(包头医学院第二附属医院 1神经内科，内蒙古 包头 014030;2心脏内科)

体内发挥重要生理作用的是有活性的1,25双羟维生素D3，其在体内的半衰期只有4～6 h，而25-羟基维生素D〔25(OH)D〕半衰期长，体内水平稳定，作为身体维生素D营养状况的指标更适合。维生素D不仅是治疗骨质疏松的基础药物，其与心脑血管疾病、代谢性疾病、肿瘤、免疫性疾病也密切相关。本研究主要探讨25-羟基维生素D与脑梗死预后的相关性。

1 对象和方法

1.1对象 收集2017年1月到2018年12月包头医学院第二附属医院脑卒中筛查门诊资料完整的年龄≥60岁的健康老年人206例为对照组，收集神经内科同期住院的急性缺血性脑卒中老年患者245例为脑梗死组。本研究获得包头医学院第二附属医院伦理委员会批准，受试者均自愿参加本研究，患者本人或其指定授权人签署知情同意书。

1.1.1脑梗死组入选标准 ①年龄≥60岁，发病72 h之内的急性缺血性脑卒中患者；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准〔1〕。

1.1.2所有研究对象排除标准 ①合并有心、肝、肾功能不全：②伴有严重感染：③伴有恶性肿瘤；④合并结缔组织病；⑤合并骨质疏松及其他骨代谢异常疾病；⑥近3个月内曾使用维生素D及其他影响骨代谢药物治疗；⑦合并慢性胃肠道炎症；⑧近3个月有大手术史者。

1.2方法

1.2.1血清25(OH)D水平测定 所有患者于清晨空腹静脉采血3 ml，采用电化学发光法检测血清25(OH)D水平，试剂盒使用德国Roche Diagnostics GmbH提供的25-(OH)D定量测定试剂盒。

1.2.2血生化指标测定 所有患者于清晨空腹静脉采血3 ml测定血糖、血脂、尿素氮、血肌酐、血尿酸、纤维蛋白原等，应用德国奥林巴斯OLYMPUS-AU2700全自动生化分析仪测定。

1.2.3美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS评分)及改良Rankin量表(mRS评分) 由至少3年临床经验的神经科医生对患者病情进行NIHSS评分和mRS评分，如入院后病情进行性加重，以3 d内病情最严重时的NIHSS评分计算。出院3个月时的随访由住院时的主管医生完成。脑梗死患者根据患病3个月后mRS评分0～1分为预后良好组，mRS评分2～6分为预后不良组,6分为死亡。

1.2.4头颅磁共振成像(MRI)检查 采用飞利浦Achieva型1.5T超导磁共振扫描仪进行头颅MRI检查，常规轴位T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像，层厚6 mm，间隔1 mm，根据弥散加权成像记录新发病灶数目，计算病灶体积。病灶体积按简易多田公式计算：体积(mm3)=长径×宽径×0.7×层数/2，如新发病灶为多发，病灶总体积等于各新发病灶体积之和。维生素D不足与季节、性别有关，根据包头市的日照时间，把1年12个月分为2个季节：冬春季和夏秋季。日照时间短的冬春季，包括5、6、7、8、9、10月；日照时间长的夏秋季，包括1、2、3、4月及11、12月。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行独立样本t检验、Manner-WhitneyU检验、χ2检验、二元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1一般临床资料 两组在性别、年龄、糖尿病人数、高血压人数、冬春季人数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A、血尿酸、血清钠等方面差异无统计学意义(P>0.05)。脑梗死组25(OH)D平均水平显著低于对照组差异有统计学意义(P<0.05)。脑梗死组的白蛋白、血清钾、血清钙、血清镁水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；脑梗死组的血糖、载脂蛋白B、尿素氮、肌酐水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别n男性〔n(%)〕高血压〔n(%)〕糖尿病〔n(%)〕冬春季〔n(%)〕年龄(岁)25(OH)D(ng/L)白蛋白(g/L)脑梗死组245163(66.5)141(57.6)55(22.4)130(53.1)67.32±11.7412.92±4.8139.43±4.27对照组206127(61.7)101(49.0)32(15.5)116(56.3)65.39±11.7614.55±5.1541.85±3.35t或χ2值1.1613.2683.5370.4771.578-2.448-5.807P值0.2810.0710.0640.4900.1150.0150.000组别n血糖(mmol/L)三酰甘油〔M(Q1～Q3),mmol/L〕总胆固醇(mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)载脂蛋白A(mmol/L)载脂蛋白B(mmol/L)脑梗死组2456.11±1.201.50(1.03～2.03)4.62±1.141.04±0.262.88±0.871.12±0.260.94±0.26对照组2065.71±0.841.40(1.02～2.07)4.64±0.951.03±0.252.77±0.771.12±0.250.87±0.25t或Z值3.410-0.306-0.1600.0461.2360.2042.484P值0.0010.7590.8730.9630.2170.8380.013组别n尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)血尿酸(μmol/L)血清钾(mmol/L)血清钠(mmol/L)血清钙(mmol/L)血清镁(mmol/L)脑梗死组2455.86±1.8075.57±13.67326.91±74.113.99±0.41141.78±2.552.25±0.110.86±0.09对照组2065.35±1.5467.83±11.64328.64±67.594.24±0.36142.26±3.072.30±0.090.90±0.07t值2.7943.428-0.175-5.707-1.559-4.236-3.762P值0.0050.0010.8610.0000.1200.0000.000

2.2二元Logistic回归分析 以是否发生脑梗死为因变量，采用二元logistic回归分析研究25(OH)D对是否发生脑梗死造成影响。除25(OH)D之外，一般临床资料中有统计学意义的指标作为混杂因素，混杂因素包括白蛋白、血糖、载脂蛋白B、尿素氮、肌酐、血清钾、血清钙、血清镁。未排除混杂因素和排除混杂因素时，25(OH)D均对是否发生脑梗死存在显著影响，且为负向影响。25(OH)D是脑梗死不发生的保护因素。见表2。

2.3预后良好组与预后不良组临床临床资料比较 脑梗死患者发病3个月后随访，脱失18例。预后不良组血管狭窄、NIHSS评分、梗死体积、尿素氮、中性粒细胞数显著高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；预后不良组25(OH)D、白蛋白、血清钾、血红蛋白、淋巴细胞数显著低于预后良好组，差异有统计学意义。见表3。

2.4脑梗死预后因素二元Logistic回归分析 以脑梗死预后为因变量，采用二元Logistic回归分析研究25(OH)D对脑梗死预后的影响。除25(OH)D之外，一般临床资料中有统计学意义的指标作为混杂因素，混杂因素包括血管狭窄、白蛋白、尿素氮、血清钾、血红蛋白、中性粒细胞数、淋巴细胞数。未排除混杂因素和排除混杂因素时，25(OH)D均是脑梗死预后良好的保护因素(P<0.05)。见表4。

表2 25(OH)D与脑梗死的二元Logistic回归分析

组别n男性〔n(%)〕高血压〔n(%)〕收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)糖尿病〔n(%)〕冬春季〔n(%)〕年龄(岁)血管狭窄〔n(%)〕预后良好组151108(68.4)82(54.3)148.33±21.11585.93±12.5030(19.9)81(51.6)65.52±11.8242(27.8)预后不良组7643(62.3)49(64.5)149.84±22.02086.06±13.1821(27.6)40(57.1)69.06±11.3245(59.2)t或χ2值0.7862.142-0.416-0.0611.7490.599-1.78521.082P值0.3750.1430.6780.9520.1860.4640.0760.000组别nNIHSS评分〔M(Q1～Q3),分〕梗死体积〔M(Q1～Q3),mm3〕25(OH)D(ng/L)白蛋白(g/L)血糖(mmol/L)三酰甘油〔M(Q1～Q3),mmol/L〕总胆固醇(mmol/L)预后良好组1512.64(1～3)0.34(0.15～1.29)13.74±4.0340.06±4.326.04±1.231.59(1.08～2.08)4.67±1.19预后不良组7613.06(5～16)21.14(3.37～46.08)9.81±3.2838.07±3.466.27±1.131.22(1.04～1.91)4.49±1.06t或Z值-8.612-7.4094.7262.874-1.135-1.2710.889P值0.0000.0000.0000.0050.1610.2040.375组别n高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)载脂蛋白A(mmol/L)载脂蛋白B(mmol/L)尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)血尿酸(μmol/L)血清钾(mmol/L)预后良好组1511.05±0.282.95±0.921.15±0.260.95±0.285.62±1.8273.69±16.62317.87±64.044.03±0.40预后不良组761.01±0.212.72±0.751.10±0.240.92±0.226.49±1.6780.96±18.24347.28±74.683.87±0.44t值0.8981.4671.0410.617-2.767-1.433-1.5802.168P值0.3710.1440.3000.5380.0060.1570.1190.032组别n血清钠(mmol/L)血清钙(mmol/L)血清镁(mmol/L)白细胞(×109/L)血红蛋白(g/L)血小板数(×109/L)中性粒细胞数(×109/L)淋巴细胞数(×109/L)预后良好组151141.98±2.342.28±0.140.86±0.097.36±2.36149.85±16.97225.31±63.364.78±1.841.88±0.81预后不良组76141.23±2.932.24±0.140.85±0.077.98±2.31142.00±17.02212.25±60.275.65±2.231.53±0.65t值1.6941.2080.533-1.4872.5721.205-2.4412.533P值0.0920.2290.5950.1390.0110.2300.0160.012

表4 25(OH)D与脑梗死预后的二元Logistic回归分析

3 讨 论

维生素D缺乏、不足和充足的定义根据国际标准为:25(OH)D<20 ng/L为维生素D缺乏，20～29 ng/L为维生素D不足，≥30 ng/L为维生素D充足〔2〕。有文献认为实际人群中血清25(OH)D水平达20 ng/L对健康可能已足够〔3〕。本研究推测包头市中老年人维生素D不足及缺乏比例较高。

在老年大脑中，维生素D基因组旨在通过释放神经营养因子及通过免疫调节减弱炎症反应来保护神经〔4〕。在维生素D缺乏的急性缺血性脑卒中患者中发现了高水平的C反应蛋白(CRP)，维生素D水平升高与低CRP水平之间的负反馈解释了急性缺血性脑卒中期间维生素D的抗炎作用〔5〕。维生素D缺乏与缺血性脑卒中1个月时的认知损伤独立相关(RR2.124,95%CI1.307～3.449,P=0.002)〔6〕。没有高血压的急性缺血性脑卒中患者，血清低25(OH)D水平被看作是一个独立的预后因素〔7〕。目前越来越多的研究发现较低的25(OH)D水平可能与心血管疾病致死性事件风险增加有关〔8〕。本研究发现25(OH)D的升高是脑梗死发生的保护因素，25(OH)D的升高是脑梗死预后良好的保护因素，与以上文献报道相符。

维生素D是脂溶性维生素，其经典作用是调节钙磷代谢，本研究中脑梗死患者血钙水平较低，但调整后血钙水平与脑梗死的发生无关联(P=0.076)，且在脑梗死的预后分析中，血清钙与脑梗死的预后亦无关联，提示25(OH)D与脑梗死的关联不是通过经典的钙磷代谢途径。通过本研究，正常范围之内的血清钾的升高是脑梗死不发生的保护因素，且是脑梗死预后良好的保护因素。校正混杂因素后，淋巴细胞的升高仍是脑梗死预后好的保护因素。未校正混杂因素时白蛋白的升高是脑梗死发生的保护因素。文献报道，血清钾与缺血性脑卒中的关系，可能与血清钾影响血管内皮和平滑肌功能，影响血压有关〔9〕。淋巴细胞增高对缺血性脑卒中的保护作用，可能与减轻脑梗死炎症反应有关，据报道，小鼠术后至少第14天内，淋巴细胞浸润与脑梗死体积显著减少相关〔10〕。较低的血清白蛋白水平与缺血性脑卒中的梗死灶体积呈正相关(r=0.39,P<0.05)〔11〕。

本研究载脂蛋白B的升高及血糖的升高是脑梗死发生的危险因素，但在脑梗死的预后分析中，未发现载脂蛋白B及血糖与预后相关。考虑本研究人群为老年人，高血压、糖尿病等发病率较高，患者较早的进行了血糖、血脂的干预有关，而本研究是回顾性研究无法过多地干预研究对象。

通过以上研究，25(OH)D是脑梗死预后良好的保护因素，提倡中老年人群增加户外活动，增加日照时长，适量补充维生素D。