右美托咪定对急性主动脉夹层患者镇痛和镇静的影响：前瞻性随机对照研究*

郭文静 胡 杰 陈兴澎

(洛阳市中心医院心脏中心，洛阳 471000)

主动脉夹层(aortic dissection, AD)是一种极其危险的心血管疾病，如不能及时、正确诊断和治疗，36%～72%患者于发病后48 h内死亡，62%～91%患者发病后1周内死亡[1，2]。收治入院的AD患者需要快速有效地控制血压，降低心率，减少对主动脉破口的冲击；同时需要充分的镇痛、镇静，减少患者的恐惧，避免情绪波动导致夹层破裂。临床常规应用吗啡、硝普钠联合美托洛尔控制，但大多数患者肥胖，长期大量使用吗啡容易导致呼吸抑制、缺氧等。右美托咪啶(dexmedetomidine, Dex)通过激动脑干蓝斑区(负责调控睡眠和觉醒)，引发和维持非动眼睡眠状态，产生剂量依赖性镇静与催眠作用，对呼吸功能几乎无抑制，镇静安全性很高[3]；减少疼痛信号向大脑的传导，抑制P物质及其他伤害性肽类的释放，从而产生镇痛作用[4]。本研究旨在观察右美托咪定对急性AD患者镇痛和镇静的有效性及安全性。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性随机对照研究，经我院伦理委员会批准(批文号：20181010)，并征得患者及家属知情同意，签署知情同意书。急性AD诊断标准[5，6]：根据起源分型将AD分为两型，无论夹层起源于何部位，只要累及升主动脉为A型；夹层破口位于主动脉弓以远、 胸降主动脉且未累及升主动脉为B型。病例选择标准：心脏超声和主动脉CTA均诊断为急性AD(Stanford A、B型)。排除标准：入院6 h死亡或急诊手术者；有精神分裂症、重度痴呆或语言障碍等无法进行交流者；左心室射血分数<30%，合并病窦综合征、重度窦性心动过缓(<50次/min)、二度及以上房室传导阻滞、缺氧，已有血流动力学障碍、严重肝肾功能障碍等。选取2018年10月～2019年10入住我院ICU急性AD 50例，包括Stanford B型44例和误诊为急性心肌梗死给予阿司匹林、氯吡格雷双抗治疗的Stanford A型6例。年龄52～69岁，(59.9±4.7)岁。男27例，女23例。以疼痛就诊，其中胸痛28例，肩背痛17例，腹痛5例，无昏迷或缺血意识障碍者。收缩压(systolic blood pressure，SBP)(186.5±7.7) mm Hg；心率(heart rate，HR)(84.4±6.8)次/min；呼吸(18.0±0.5)次/min。超声和CTA诊断Stanford A型6例，B型44例。血D-二聚体(8.7±3.4)μg/ml(我院正常值0～0.55 μg/ml)；肝肾功能无异常。按治疗先后顺序编号，采用随机数字表随机分为对照组和右美托咪定组，每组25例。2组一般资料差异无显著性(P>0.05)，有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

所有患者入住ICU经心脏超声和主动脉CTA诊断为急性AD后，开放动静脉，监测SBP、HR、动脉血氧分压(arterial oxygen pressure，PaO2)，进一步检查明确冠状动脉、肾脏、四肢等重要器官灌注情况，为下一步外科治疗做准备。

对照组：①血压、疼痛控制：入监护室后皮下注射吗啡(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批文号：国药准字H21022436)10 mg。采用视觉模拟评分(Visual Analogue Score，VAS)评估疼痛，当VAS评分>3分或躁动时追加吗啡。开放静脉通道，SBP>110 mm Hg时静脉输注硝普钠2.5～10μg·kg-1·min-1，持续输注，维持SBP 100～120 mm Hg。②心率控制：静脉注射艾司洛尔0.2～0.5 mg/kg，控制HR<80次/min后，口服美托洛尔0.3～1.0 mg/kg，每8 h一次，最大剂量400 mg/24 h。

右美托咪定组：入监护室后皮下注射吗啡10 mg，同时开放静脉通道后泵入右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批文号：国药准字H20090248)1.0 μg·kg-110 min后，持续静脉泵入右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1维持，口服美托洛尔0.3～1.0 mg/kg，每8 h一次，最大剂量400 mg/24 h。当VAS评分>3分，追加吗啡；HR>80次/min，追加艾司洛尔。

1.3 观察指标

在T0(入监护室即刻)，T1(治疗30 min)，T2(治疗2 h)，T3(治疗6 h)，T4(治疗24 h)评估患者疼痛VAS和镇静评分(Ramsay评分)[7]，记录血压、HR、氧饱和度以及吗啡、艾司洛尔的用量。Ramsay评分(1分，患者烦躁、不安静；2分，患者清醒，安静合作；3分，嗜睡，但能听从指令；4分，浅睡眠，但可迅速唤醒；5分，睡眠状态，呼叫反应迟钝；6分，深睡眠状态，呼叫无反应)1分为镇静无效，2～4分为镇静效果满意，5～6分为镇静过度。VAS评分：0分,无痛；3分以下,有轻微的疼痛，能忍受；4～6分,患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10分,患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者HR、SBP、PaO2、VAS和Ramsay评分比较

2组患者HR、SBP、PaO2和VAS评分组间、组间与时间交互、时间存在显著性差异(P<0.05)；Ramsay评分组间差异无显著性(P>0.05)，时间、组间与时间交互差异有显著性(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者HR、SBP、PaO2、VAS和Ramsay评分比较

组内不同时间比较：SBP除T3与T4比较P=1.000外，其余各时间点两两比较P均=0.000；PaO2除T2与T3比较P=0.020，其余各时间点两两比较P均>0.05；HR除T1与T2、T2与T4、T3与T4比较P>0.05外，其余各时间点两两比较P均<0.05；VAS评分各时间点两两比较P均<0.05；Ramsay评分除T3与T4比较P=1.000外，其余各时间点两两比较P均=0.000

2.2 2组患者用药量比较

右美托咪定组患者吗啡、艾司洛尔及硝普钠用量明显低于对照组(P<0.05), 见表3。2组患者均未出现心动过缓(HR≤50次/min)

表3 2组患者用药量比较 mg

3 讨论

A型AD病程凶险，进展迅速，病死率高。术前准备中需要在保障患者脏器有效灌注的情况下，快速有效地降低患者血压和HR，减少血液对主动脉壁的冲击[8],减少主动脉壁破裂，为手术赢得时间。在临床常规治疗中，一般应用吗啡镇痛，硝普钠联合美托洛尔等控制HR和血压。间断皮下注射吗啡，血药浓度不稳定，间隔时间长，疼痛容易反复，间隔时间短，容易蓄积，造成呼吸抑制。Dex可以降低血浆儿茶酚胺浓度，减轻心脏前后负荷，降低心率和心输出量，减少心肌氧耗，对缺氧-复氧诱导的左心室功能障碍起保护作用[9，10]；Dex能降低心脏手术后心肌梗死的发生率[11]，具有免疫调节作用，可降低炎性反应，激活抗凋亡信号通路，产生细胞保护效应，对心、脑、肺、肾等多种器官具有保护作用[12，13]。Dex还具有缓解氧化应激反应、炎症反应的作用，是减轻围手术期脏器功能损伤的理想药物[14]。

与对照组比较，右美托咪定组HR和SBP下降快，更早到达理想指标，且维持平稳(P<0.05)，同时VAS评分明显低于对照组(F=258.739，P=0.000)，可能是因为对照组患者血压高，HR，撕裂的主动脉壁被血液冲击，患者胸痛剧烈，反复皮下注射吗啡可能导致蓄积，产生的强镇静作用导致在T2点Ramsay评分右美托咪定组低于对照组，其他时间点T1、T3、T4右美托咪定组高于对照组。右美托咪定组加用Dex后能够通过减少疼痛信号向大脑的传导，抑制P物质及其他伤害性肽类的释放，从而产生镇痛作用，协同吗啡产生镇痛效应，使VAS评分快速达到患者的理想状态；同时，减少儿茶酚胺释放，通过抑制交感神经，协同硝普钠等降压药物快速降压，到达理想目标值。右美托咪定组VAS评分在T1后基本维持在3～4分，处于浅睡眠状态，提示Dex可能通过激动脑干蓝斑区，引发和维持非动眼睡眠状态，产生剂量依赖性镇静与催眠作用。Ramsay评分组间差异无显著性(P>0.05)，但在3～4分，利于减轻患者焦虑和恐惧心理，与我们课题组前期研究[15]及徐红党等[16]的研究基本一致。

但右美托咪定组患者PaO2无下降，T1后各时间点明显高于对照组，说明右美托咪定组虽然产生浅睡眠，但无呼吸抑制作用，可能Dex通过以抑制高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1,HMGB1)从核内向胞浆的转运及细胞外的分泌，剂量依赖性抑制炎性蛋白的核转位，降低白介素及HMGB1水平，抑制肺部炎症信号通路的激活，从而减轻肺部炎性反应，提高血氧含量[17，18]。右美托咪定组吗啡、艾司洛尔、硝普钠用量明显低于对照组(P均=0.000),说明Dex有协同镇痛镇静作用后，极大减轻患者焦虑和恐惧心理，虽然Dex有低血压和心动过缓的副作用，但右美托咪定组未出现HR低于50 次/min的恶性心动过缓，反而能够快速降低患者HR，减少艾司洛尔用量，从而减少对心脏的抑制作用。

综上所述，Dex能够在AD患者治疗中，产生协同镇痛镇静作用，减少吗啡用量，并能快速降低患者血压和HR，减少硝普钠和艾司洛尔用量，无呼吸抑制作用，对患者安全有效。由于本研究样本量较小，同时患者术前无缺氧等状态，今后的研究不仅需要扩大样本量，还需要增加术前缺氧组研究来完善临床数据，为后继研究提供支持。